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Das Magazin für Forschung und Innovation
 

Demographischer Wandel

Das Dorf des Vergessens

Im kolumbianischen Dorf Yarumal treten besonders viele Fälle einer erblichen Form von Alzheimer auf.

In den kolumbianischen Bergen erkranken ungewöhnlich viele Menschen schon in jungen Jahren an einer erblichen Form von Alzheimer. Ein internationales Forscherteam verabreicht Betroffenen nun ein spezielles Medikament, lange bevor Symptome auftreten. Sollten sie mit diesem neuen Ansatz auf der richtigen Fährte sein, wäre das ein Durchbruch in der Behandlung der Alzheimer-Demenz. Bei der Studie kommen vor Ort in Medellín auch bildgebende Verfahren von Siemens zum Einsatz.

Dr. Andrés Villegas nimmt seine Digitaluhr ab. Dann den Ehering, den er sorgfältig am selben Clip befestigt, an dem auch sein Dienstausweis baumelt. Langsam krempelt er die Hemdsärmel nach oben, legt seinen blauen Kittel an. Nur sein Hemdkragen und die graue Krawatte spitzen noch heraus. Villegas streift ein Paar Latexhandschuhen über, dann – sicher ist sicher – ein zweites. Erst jetzt nimmt er den Deckel von dem weißen Plastikbottich, der vor ihm steht und greift hinein, in eine gelbliche Flüssigkeit. Eine Hirnhälfte schwimmt darin. Gehirne sind Villegas Spezialität. Er leitet die sogenannte Biobank der Universidad de Antioquía in Medellín, im Nordwesten Kolumbiens: eine stattliche Sammlung von menschlichen Hirnen, um die 200 Stück. Rund drei Viertel davon hat Villegas persönlich aufgeschnitten und präpariert.

Die tropfende Hirnhälfte legt er behutsam auf eine Ablage aus Edelstahl. „Das Hirn ist stark geschrumpft“, sagt er, während er es dreht und wendet. „Sehen Sie hier: auffällig tiefe Furchen, wie die Runzeln einer eingetrockneten Weintraube.“ Nach einer kurzen Pause die Diagnose: „Der Patient war erst 56 Jahre alt. Es handelt sich um Early Onset Alzheimer’s Disease.“ Nirgends auf der Welt werden so viele Menschen von dieser besonderen Form der Demenz dahingerafft wie im kolumbianischen Bergland, im Bundesstaat Antioquía.

Die Paisa-Mutation

Die Krankheit ist der typischen Form von Alzheimer sehr ähnlich, mit einem entscheidenden Unterschied: Die ersten Symptome setzen teils schon vor dem vierzigsten Lebensjahr ein: Vergesslichkeit, Orientierungslosigkeit, später Wahnideen. Das Vollstadium ist bei den Betroffenen bereits im Schnitt mit 47 Jahren erreicht – die übliche Form von Alzheimer betrifft hingegen vor allem Menschen ab 65. Schuld an dem frühen Ausbruch ist ein einfacher Gendefekt auf Chromosom 14. Über einen Zeitraum von rund 300 Jahren verbreitete sich das fehlerhafte Gen in einer weit verzweigten Familie mit inzwischen rund 5.000 Angehörigen – die Experten sprechen deshalb inzwischen von der „Paisa“-Mutation. Paisas, so heißen in Kolumbien die Bewohner der Gegend um Medellín.

Viele der Patienten lernt Villegas noch zu ihren Lebzeiten kennen. Nach ihrem Tod entnimmt und studiert er ihre Gehirne. „Ein Gehirn verrät viel, aber nicht alles. Für die Forschung ist es der Idealfall, wenn man die Krankheits- und Leidensgeschichte miterlebt hat“, sagt er, während er die Hirnhälfte wieder in die Formalinlösung legt. Wenige Schritte entfernt, in einer großen Tiefkühltruhe, lagert die andere Hälfte, neben hunderten anderer. So macht Villegas es mit all den Gehirnen: Eine Hälfte bewahrt er in Formalin auf, die andere im Eis. Schicksale, gefroren bei minus 78 Grad Celsius.

Auf eben diesen Schicksalen ruht derzeit eine der größten Hoffnungen der weltweiten Alzheimerforschung. Dr. Adam Fleisher vom Banner Alzheimer‘s Institute in Arizona ist eigens von Phoenix nach Medellín gereist, um für eine ambitionierte Präventions-Studie den Startschuss zu geben; sie ist Teil der Alzheimer’s Prevention Initiative (API). Das Ziel: „Wir wollen eine präklinische Behandlung für Alzheimer finden“, sagt er. „Also eine Behandlung, die den Ausbruch der Krankheit verhindern oder verzögern kann, oder zumindest das Fortschreiten der Krankheit verlangsamt.“

Neue Ansätze zur Früherkennung und Behandlung von Alzheimer.

Die meisten Medikamente, deren Einsatz bei Alzheimer bisher erprobt wurde, haben sich als stumpfe Waffen gegen die schreckliche Krankheit erwiesen. Fleisher und seine Mitstreiter vermuten, dass es einfach daran liegen könnte, dass die Medikamente bisher zu spät gegeben wurden. „Man müsste mit der Behandlung beginnen, bevor die Symptome einsetzen“, denkt Fleisher. „Wir konnten zeigen, dass bei Alzheimer Veränderungen im Gehirn einsetzen, lange bevor der Patient geistige Ausfälle zeigt – teils 20 Jahre vorher. Zum Beispiel lagern sich Plaques des Proteins Beta-Amyloid sozusagen als Kruste um Hirnzellen, die dann langsam absterben. Wenn die Patienten schon vergesslich sind, ist das Hirn womöglich bereits irreparabel geschädigt.“ Tatsächlich ist das Gehirn oft schon merklich geschrumpft, wenn der Patient und sein Umfeld erste Vergesslichkeiten bemerken. „Wir halten es für wahrscheinlich, dass wir in unserem Medizinschrank längst die richtige Waffe im Kampf gegen Alzheimer haben“, fügt Fleisher hinzu, „nur setzen wir sie möglicherweise zu spät ein.“ Die Waffe, die bei der Studie in Medellín ausprobiert wird, heißt Crenezumab. Das Medikament soll sich an das Amyloid anlagern und es dem Immunsystem erlauben, das Protein unschädlich zu machen, bevor es Plaques bildet.

Ein monströser Plan

Aber wie lässt sich zeigen, ob die Forscher mit ihrer Hypothese richtig liegen? Sollte man etwa Gesunden Crenezumab verabreichen? Nach Jahrzehnten könnte man dann zählen, ob es unter ihnen weniger Alzheimerfälle gibt, als bei einer Kontrollgruppe, die keine Medikamente einnimmt. Ein monströser, unpraktischer Plan. Hier kommen die kolumbianischen Patienten aus Antioquía ins Spiel. Da Early Onset Alzheimer’s Disease erblich ist, lässt sich nach einem Gentest mit Sicherheit sagen, wer daran erkranken wird. Deshalb sind Patienten mit dieser Sonderform der Demenzerkrankung besonders gut geeignete Teilnehmer für klinische Studien: Die Ärzte können das Medikament ausschließlich an Personen verabreichen, deren spätere Alzheimer-Erkrankung genetisch programmiert ist. Patienten mit Early Onset Alzheimer’s Disease gibt es zwar auch in anderen Teilen der Welt, doch die hohe Fallzahl nahe Medellín trägt zur Verlässlichkeit der Ergebnisse bei. 300 Teilnehmer hat die Studie, alle sind zwischen 30 und 60 Jahre alt, keiner von ihnen hat bisher Symptome.

Verbesserte bildgebende Verfahren waren eine weitere Bedingung, um das ausgeklügelte Forschungsdesign möglich zu machen. Mithilfe der modernsten Generation von PET-CTs von Siemens – einer Kombination von Computer- und Positronenemissionstomograph – machte Fleisher erstmals Amyloid-Plaques und ihren fortschreitenden Aufbau bei Alzheimer sichtbar. Fleisher und seine Kollegen hoffen nun, dass sich solche Plaques bei den frühzeitig mit Crenezumab behandelten Patienten in Antioquía gar nicht erst bilden: „Wir haben die Teilnehmer in zwei Gruppen aufgeteilt: Ein Teil erhält das Medikament; ein anderer Teil bekommt ein Placebo. So können wir auch mithilfe wiederholter kognitiver Tests, Untersuchungen der Rückenmarksflüssigkeit und durch MR- und PET-CT-Scans vor Ort in Medellín in den kommenden zwei bis fünf Jahren Schlüsse auf die Wirksamkeit des Medikaments ziehen,“ sagt Fleisher.

Welche Tragödie die Häufung der Alzheimerfälle darstellt, zeigt sich zwei Autostunden nördlich von Medellín, zum Beispiel in den Orten Belmira, Angostura und Yarumal. Hier leben die meisten der Betroffenen, die in ihren besten Jahren von der degenerativen Hirnerkrankung dahingerafft werden. Da es keine Pflegeeinrichtungen gibt, kümmern sich üblicherweise die Familienangehörigen um die Kranken. So wie Maria.

Gefesselt an einen Stuhl

Maria ist bereits 83 Jahre alt. Alzheimer hat ihr Leben geprägt, obwohl sie selbst nicht Trägerin der Paisa-Mutation ist. Ihr Mann starb vor über 20 Jahren an Alzheimer und vier ihrer 16 Kinder sind ebenfalls erkrankt. Vor drei Jahren starb ihr Sohn Alejandro. Er war 56 Jahre alt. Die Pflege war so überfordernd, dass er zeitweise an einen Stuhl gefesselt wurde, um ihn davon abzuhalten, umherzuwandern. „Kein Einzelfall“, erklärt Claudia Madrigal. Sie arbeitet als Psychologin im Krankenhaus von Yarumal, einem schlichten Bau mit vergitterten Fenstern. Ein paar Pferde sind am Eingang angebunden, ein Plakat am Empfang wirbt für die Selbsthilfegruppe „Anonyme Alkoholiker“. „Vor dreißig Jahren wusste keiner, was hier passiert“, erzählt sie. „Die Menschen hatten sich daran gewöhnt, dass Verwandte mittleren Alters erst vergesslich wurden, später aggressiv, und schließlich dahinsiechten. Viele glaubten damals, die Seele würde auf magische Weise verloren gehen. Die Kranken wurden weggesperrt, das Essen unter der Tür durchgeschoben. Einer Autopsie stimmten die Familien damals in den seltensten Fällen zu“, erinnert sich Madrigal. „Doch über die letzten 20 Jahre hat sich die Einstellung verändert.“ Und das ist vor allem Dr. Francisco Loperas Verdienst.

Lopera arbeitet an der Abteilung für Neurowissenschaften der Universidad de Antioquía. Er selbst lebte als Kind in Yarumal. Anfang der 1980er-Jahre wurde er auf die eigentümliche Häufung von Demenzerkrankungen aufmerksam. „Das war ein Rätsel, das ich lösen wollte“, erinnert er sich. Gemeinsam mit Lucia Madrigal, Claudias Tante und damals Krankenschwester, zog er von Haus zu Haus, bat um Blutproben von Kranken, er besuchte Totenwachen und bat darum, die Gehirne der Toten untersuchen zu dürfen. All das zu einer Zeit, als gewalttätige Drogenbanden die Region fest im Griff hatten.

Ihm ist es zu verdanken, dass das Leiden der Bewohner von Yarumal erstmals als erbliche Sonderform von Alzheimer diagnostiziert wurde. Die internationale Alzheimerforschung sollte erst rund 25 Jahre später die Tragweite seiner Entdeckung erkennen – und die extrem günstigen Voraussetzungen für klinische Studien.

Alzheimer nimmt weltweit drastisch zu

Fortschritte in der Behandlung von Alzheimer werden nicht nur in Kolumbien dringend herbeigesehnt. Die Zahl der Alzheimerkranken wird in den kommenden Jahrzehnten weltweit drastisch zunehmen. Das hat vor allem mit der steigenden Lebenserwartung zu tun. Denn anders als die Sonderform Early Onset Alzheimer’s Disease treten weltweit über 95 Prozent der Alzheimerfälle als typische Altersdemenz auf; für den Einzelnen verdoppelt sich die Wahrscheinlichkeit zu erkranken ab dem 65. Lebensjahr alle fünf Jahre. „Ließe sich der durchschnittliche Beginn der Alzheimererkrankung um fünf Jahre hinauszögern, würde das die absoluten Fallzahlen um 50 Prozent senken“, erklärt Lopera. Nicht nur für viele Betroffene und ihre Familien wäre das eine erhebliche Entlastung, sondern auch für die Gesundheitssysteme. Denn die angemessene Betreuung und Pflege von Kranken ist teuer. Im Jahr 2010 beliefen sich die Kosten aufgrund von Demenzerkrankungen weltweit schätzungsweise auf mehr als 600 Milliarden US Dollar – etwa ein Prozent des weltweiten Bruttoinlandsprodukts.

„Nicht selten leben in einer einzigen Familie drei Kranke oder mehr unter einem Dach. Stirbt einer, bricht die Krankheit schon beim nächsten aus.“

Die fatalen wirtschaftlichen Folgen von Alzheimer sind auch in Yarumal unübersehbar. Um ihre Verwandten zu pflegen, geben viele ihre Arbeit auf, die Kinder müssen nicht selten aus der Schule genommen werden. Das Schicksal von Lauras Familie ist kein Einzelfall, erklärt Madrigal: „Nicht selten leben in einer einzigen Familie drei Kranke oder mehr unter einem Dach. Stirbt einer, bricht die Krankheit schon beim nächsten aus. Ich behandle beispielsweise eine Familie mit 14 Kindern, von denen sieben erkrankt sind. Die psychische Belastung der Angehörigen ist enorm.“ Madrigal behandelt vor allem Angststörungen und Depressionen; die Suizidrate sei hoch, der Drogenkonsum ebenfalls. „Wenn die Leute 30 Jahre alt werden, beginnen oft die nagenden Zweifel. Kleine Vergesslichkeiten des Alltags werden sofort als Hinweis auf die Krankheit gedeutet. Schon Jugendliche fragen sich: Wer pflegt mich einmal? Will ich überhaupt Kinder haben?“ Für viele Betroffene in Yarumal ist die Alzheimerstudie nun der einzige Hoffnungsschimmer, obwohl sich nicht mit Sicherheit sagen lässt, ob sie selbst davon profitieren werden. Um die Ergebnisse nicht zu verfälschen, erfahren die Teilnehmer nicht einmal, ob sie selbst Träger der Mutation sind. Trotzdem gibt es Hunderte Freiwillige: „Die Teilnehmer wollen einfach den Millionen Menschen helfen, die in Zukunft in den Genuss einer effektiveren Alzheimerbehandlung kommen könnten“, sagt Madrigal.

Und sie selbst, hat sie Angst vor der Krankheit? „Meine Vorfahren waren kaum betroffen. Die Wahrscheinlichkeit ist also hoch, dass ich gesund bleibe“, sagt sie. „Sprechen Sie doch auch einmal mit dem Pfarrer“, fügt sie zum Abschied noch hinzu. Wenige Minuten entfernt, im Pfarrhaus, liegt der Schatz, der Francisco Lopera geholfen hatte, das grassierende Übel zu diagnostizieren: Die Kirchenbücher. Geburten, Ehen, Sterbefälle. Alles wurde hier festgehalten, über Jahrhunderte hinweg. Mithilfe dieser Unterlagen zeichnete Lopera die Stammbäume, die ihn auf die richtige Spur führten. Bis ins Jahr 1700 verfolgte Lopera Genealogien der betroffenen Familien zurück, setzte die Puzzlesteine zusammen – bis sich ein klares Bild ergab.

Der Weg vom Krankenhaus zur Kirche führt durch die engen, steilen Gässchen von Yarumal. Laute Discomusik wummert bereits nachmittags aus den kleinen Bars durch das Straßengewirr, Jugendliche versammeln sich an den Straßenecken. Eine junge Mutter hält ihr Baby auf dem Arm, sorgfältig eingewickelt in eine beige Decke, damit es sich im rauen Bergklima nicht verkühlt. Ein neues Leben. Und Fragen, die man kaum stellen mag: Wird auch dieser Mensch in 40 Jahren erst das Gedächtnis und dann den Verstand verlieren? Angst und Hoffnung liegen in Yarumal eng bei einander.

Davon berichtet auch Pater Oscar Umberto Posada Ruíz, er ist einer der Priester, die sich um das seelische Heil der Bewohner von Yarumal kümmern und bei dem Kranke und Angehörige Trost suchen: „Viele dachten früher erst einmal an Hexenkunst. Das redete ich ihnen natürlich aus. Sie fragen mich: Warum ich? Wo ich doch so gläubig bin? Ich antworte ihnen, dass es einfach eine Krankheit ist, dass sie nichts dafür können. Es trifft sie keine Strafe Gottes. Das Böse ist eben in der Welt. Einige rücken dann ein Stück weit von ihrem Glauben und der Kirche ab – andere fühlen sich bestärkt.“

PET-CT-Scanner von Siemens

Rund 125 Kilometer weiter südlich, in Medellín, sitzt Madelyn Gutierrez in ihrem fensterlosen Büro, nicht weit von der Biobank mit den halbierten Gehirnen. Die Klimaanlage rattert leise, an der Rezeption melden sich schon Patienten für die Studie, die in Kürze beginnt. Die junge Psychologin koordiniert die Studie vor Ort und kümmert sich um die Einhaltung der Standards für klinische Studien. Die 300 Teilnehmer werden unter anderem Tests machen, die ihre kognitiven Fähigkeiten prüfen und ihre Gehirne werden im nahen Krankenhaus Pablo Tobón Uribe im Lauf der nächsten Jahre regelmäßig mit den PET-CT-Scannern von Siemens untersucht.

Gutierrez sorgt dafür, dass die Patienten von ihren Dörfern nach Medellín kommen und pünktlich zu den Untersuchungen erscheinen. „Wir müssen den allerhöchsten Standards genügen, die an klinische Studien gestellt werden, auch ethischen. Ich bin diejenige, die alle ermahnt, es mit der Dokumentation ganz genau zu nehmen. Alles was wir tun, muss nachvollziehbar sein.“ Scheinbar kleine methodische Mängel könnten am Ende das Ergebnis der aufwändigen Studie insgesamt in Zweifel ziehen.

„Die große Frage ist doch die“, sagt Gutierrez: „Ist das Beta-Amyloid in den Gehirnen der Kranken die Ursache von Alzheimer oder nur eine Nebenfolge der Krankheit? Wenn es die Ursache ist, dann müssten Medikamente, die solche Ablagerungen verhindern, auch die Krankheit aufhalten. Falls die Plaques nur eine Nebenfolge sind, dann wären die Medikamente vermutlich wirkungslos, selbst wenn man sie sehr früh verabreicht. Bisher ist das eine Glaubensfrage, wir wollen mit der Studie endlich Klarheit schaffen.“

Es gibt auch Zweifler: Sie vermuten, dass Amyloid unerheblich sei und eigentlich das sogenannte Tau-Protein verantwortlich zu machen ist. Veränderungen anderer Biomarker – wie eben Tau – lassen sich bei Alzheimerkranken beobachten, wenngleich das die Amyloid-Hypothese längst nicht widerlegt.

"Eines der Ziele der Studie ist es, die Amyloid-Hypothese so gut wie eben möglich zu testen – und zwar besser, als es mit Patienten möglich ist, die bereits Alzheimersymptome zeigen,“ sagt Dr. Eric Reiman, Direktor des Banner Alzheimer’s Institutes.

Für eine erste, kleinere Studie flogen sie ein paar Dutzend Patienten von Kolumbien nach Phoenix, Arizona, brachten sie in ihr Institut, unter anderem um mit PET-CTs von Siemens nach Amyloid-Plaques zu suchen. Damals konnte man die komplexen Untersuchungen noch nicht in Medellín durchführen.

Ein Teilchenbeschleuniger für Medellín

Bei der neuen, umfangreicheren Studie müssen die Patienten nicht mehr in die USA fliegen, denn inzwischen gibt es die komplexen bildgebenden Verfahren auch in Medellín, am Hospitál Pablo Tobón Uribe. Das Krankenhaus gilt als eines der besten Kolumbiens und ist auf die vielen Teilnehmer der Alzheimer-Studie gut vorbereitet. Dr. Héctor Zuluaga zeigt den Siemens-Magnetresonanztomographen, der die Schrumpfung des Hirns bei Demenzpatienten sichtbar machen kann und das Siemens PET-CT, das erst kürzlich angeschafft wurde und die Amyloid-Plaques sichtbar machen kann. Die für den Betrieb nötigen radioaktiven Isotope werden derzeit noch aus der kolumbianischen Hauptstadt Bogotá eingeflogen. Doch schon bald wird in Medellín ein Teilchenbeschleuniger von Siemens seinen Betrieb aufnehmen und das Krankenhaus lokal mit Isotopen versorgen. „Für die Radiologie wollten wir eine exzellente Ausstattung zu einem guten Preis und beides bekommen wir von Siemens“, sagt Zuluaga und fügt hinzu: „Wir fragen regelmäßig auch unsere Patienten, was sie von der technischen Ausstattung des Krankenhauses halten: Wir bekommen da eine Durchschnittsnote von 4,99 – bei einer Maximalbewertung von 5.“

Eine kurze Autofahrt entfernt, vorbei an der Weihnachtsbeleuchtung, für die Medellín in ganz Kolumbien berühmt ist, haben die Schulungen des klinischen Personals begonnen: mehrere Dutzend Ärzte, die direkt mit den Teilnehmern der Studie arbeiten werden. Reiman und Dr. Pierre Tariot, ebenfalls im Direktorium bei Banner, sind inzwischen auch in Medellín eingetroffen. In einem kleinen Hörsaal gehen sie mit ihren kolumbianischen Medizinerkollegen noch einmal alles genau durch. „Unser Ziel ist es, Probleme frühzeitig zu erkennen“, sagt Tariot. „Was tun Sie zum Beispiel, wenn ein Patient während der Studie Symptome entwickelt?“ Eine junge Ärztin meldet sich: „Ich würde noch einmal mit dem Patienten und der Familie sprechen. Dem Patienten muss noch einmal vor Augen geführt werden, dass er freiwillig teilnimmt, dass seine Daten anonym behandelt werden.“ Tariot ist mit der Antwort zufrieden, und auch Lopera, der in der ersten Reihe sitzt, nickt. Für ihn geht – kurz vor Weihnachten – ein Traum in Erfüllung.

In jedem Fall ein Erfolg

Jahrzehntelang bereitete er mühselig Daten auf, die er zeitweise unter Lebensgefahr in den kolumbianischen Bergen gesammelt hatte, und all das weitgehend unbemerkt vom internationalen Forschungsbetrieb. Sein erstes Forschungsprojekt im Zusammenhang mit der mysteriösen Krankheit hatte ein Budget von 500 US-Dollar. Vor wenigen Jahren brach dann der Sturm los: Alzheimerforscher aus der ganzen Welt interessierten sich auf einmal für Loperas Patienten. Die klinische Studie, die nun beginnt, hat ein Budget von mehr als 100 Millionen US-Dollar. Loperas Haar ist inzwischen weiß, doch er strotzt vor Tatkraft und Optimismus: „Wir glauben an die Amyloid-Hypothese. Falls sie sich als richtig erweist, wird die Studie ein durchschlagender Erfolg, denn wir kommen einer wirksamen Behandlung von Alzheimer näher.“ Und falls sich die Hypothese nicht bestätigen lässt? „Auch dann ist die Studie ein Erfolg: Wir wüssten immerhin, dass wir in der Alzheimerforschung ganz von vorne anfangen müssten.“

In seinem kleinen Labor macht Villegas inzwischen wieder klar Schiff. Hygiene ist alles. Die Gewebeproben könnten ja beispielsweise mit hochinfektiösen Prionen verseucht sein. Den Bottich mit der von Alzheimer entstellten Hirnhälfte hat er wieder fest verschlossen. Der Geruch von Formalin liegt noch immer in der Luft. „Manche sehen in einem Gehirn nur eine Masse mit Falten“, sagt er. „Ich sehe unter dem Mikroskop komplexe Strukturen und ganze Landschaften.“ Nach einer kurzen Pause fügt er hinzu: „Gehirne sind etwas Wunderschönes.“

Andreas Kleinschmidt
Picture credits: von oben: 1. Bild T. Heisler/laif