Auf lange Sicht

Bei der Entwicklung neuer Arzneimittel steigt der Mengenbedarf bis zur Zulassung stetig an. In frühen Forschungsphasen sind oftmals Substanzmengen im Milligramm-Bereich ausreichend. Für die im weiteren Verlauf erforderlichen toxikologischen und pharmazeutischen Untersuchungen erhöht sich der Bedarf dann schnell auf zwei- bis dreistellige Kilogramm-Mengen.

Am weltweit größten Forschungs- und Entwicklungsstandort von Boehringer Ingelheim im oberschwäbischen Biberach findet ein Großteil der eigenen Entwicklung statt.

Um ausreichende Mengen der neu entwickelten Arzneimittel für die klinischen Studien mit ihren ständig steigenden Patientenzahlen bereitstellen zu können, wurde 2011 ein Neubau des Technikums mit einem Investitionsvolumen von rund 50 Millionen Euro geplant, der den Vorgängerbau ablösen sollte. In der neuen Pilotanlage sollten Wirkstoffmengen für pharmazeutische Präparate von 10 bis 100 Kilogramm hergestellt werden können. Der geplante langfristige Anlagen-Lebenszyklus wurde während der Projektvorstellung im Siemens Competence Center Pharma in Karlsruhe vom Projektteam noch um weitere Punkte ergänzt: das Virtualisieren von Client- und Server-Applikationen sowie die Nutzung von Profinet sowohl für den Anlagen als auch für den Feldbus.

Im Unterschied zu einer großtechnischen Produktionsanlage ist die Nutzung des Technikums durch ständig wechselnde Synthesereaktionen und Produkte sowie durch Aufarbeitungsmethoden geprägt. Deshalb ging es nicht darum, den Produktionsprozess spezieller Wirkstoffe zu optimieren. Vielmehr sollte das installierte Equipment ein Höchstmaß an Flexibilität bieten, um eine Vielzahl verschiedener Wirkstoffe und Zwischenprodukte herzustellen.

Die Anlagenkonzeption sah dazu drei Produktionsebenen vor: zwei Reaktorebenen und eine Isolation-Area. Auf der obersten Reaktorebene sollten zusätzlich Hydrierreaktoren integriert werden. Bei der gesamten Planung wurden die Anforderungen der GMP (Good Manufacturing Practice) berücksichtigt. Um die Reaktoren untereinander möglichst flexibel kombinieren zu können, wurden die Reaktorräume kaskadenförmig konzipiert. Durch räumliche Trennung der Produktionsbereiche wird die gleichzeitige, kontaminationsfreie Herstellung von mehreren Wirkstoffen ermöglicht. 

Das ursprüngliche Systemkonzept wurde im Zuge der Projektbearbeitung kontinuierlich durch den Siemens Solution Partner on/off engineering GmbH und Siemens selbst weiterentwickelt und an die Vorstellungen des Betreibers angepasst. Simatic Batch, Profinet, Scalance und Maintenance-Station wurden anhand der Funktionalitäten der aktuellsten Simatic PCS 7-Version präsentiert und Fragen des Kunden in Live-Meetings beantwortet. Die Umsetzung des Projekts begann Ende 2012 durch die on/off engineering GmbH. 

Die hohe Flexibilität von on/off ermöglichte es, während der Implementierung der Systeme einige Anpassungen vorzunehmen, um geeignete aktuelle Produkte aus dem Siemens-Portfolio einzubinden. So wurden beispielsweise die ursprünglich vorgesehenen CPU-Typen der Simatic S7-400 – CPU 414-3 und 414-H – kurzfristig gegen den neuen Controller Simatic PCS 7 CPU 410-5H getauscht.

Die umfangreiche, aber einheitliche Hardware-Basis in Verbindung mit der High-End-Ausführung bezüglich Arbeitsspeicher, Kommunikations- und Rechenleistung sowie die Skalierbarkeit hat den Betreiber überzeugt. Insgesamt wurden elf neue Controller eingesetzt, zwei davon als redundantes Automatisierungssystem konfiguriert. Ergänzt durch weitere Simatic PCS 7-Komponenten wie je einen redundanten Batch-, OS-, Maintenance- und Engineering-Server, zwei Engineering-Clients, einen Process-Historian-Server sowie insgesamt 26 mit Batch-Client-Lizenzen ausgestattete OS-Clients, überzeugte das Gesamtsystem den Betreiber durch seine vielfältigen Möglichkeiten und vor allem durch seine Usability bereits zur ersten Teilabnahme.

Die Umsetzung des gesamten Systems in einer virtuellen Umgebung war eine besondere Herausforderung und wurde zum Highlight dieses Projekts. Dazu wurden fünf ESXi-Hosts eingesetzt, ergänzt um einen weiteren für Cold Standby. Diese Konfiguration war bis dato in der PCS 7-Umgebung noch nicht realisiert worden und wurde in diesem Projekt zum ersten Mal umgesetzt. Hierbei waren die hohe technische Kompetenz und die Erfahrung der Firma on/off von Vorteil. Ein redundanter Feldbus sollte mittels MRP und Systemredundanz die Verfügbarkeit steigern. Mittels Advanced ES konnten die Programme zeit- und kosteneffizient mit hoher Qualität umgesetzt werden. Die Verwendung der APL-Bibliothek in Verbindung mit qualifizierten CMT-Bausteinen von on/off stellte einen hohen Standardisierungsgrad und eine GMP-gerechte Umsetzung sicher. Der Betreiber wurde dabei sukzessiv an die umfangreichen Möglichkeiten des Systems herangeführt. Beispielsweise wurde eine Handebene zur direkten Bedienung der Batch-Phasen aus der Visualisierung implementiert. Die Vorteile sowohl für tägliche Aktivitäten als auch für die Reproduzierbarkeit von Workflows waren für den Betreiber bereits in dieser Phase unverkennbar.    

Seit Dezember 2014 ist das neue Technikum in Betrieb. Auf einer Nutzfläche von rund 2.700 m² befinden sich Syntheselaboratorien, in denen die Prozessübertragung vom Labor- auf den Technikumsmaßstab bearbeitet wird, sowie die komplexen Pilotanlagen, in denen der neuentwickelte pharmazeutische Wirkstoff hergestellt wird.

Die Zielsetzung für dieses Projekt war für alle Beteiligten – Kunde, Solution Partner und Systemlieferant – ganz einfach: „Gemeinsam das Projekt zum Erfolg führen!“ Und das hat sehr gut geklappt. Nach Abschluss des Projekts stellte Siemens für Boehringer Ingelheim über das Standardangebot hinaus einen Ansprechpartner vom Simatic Systems Support Process Automation zur Verfügung, der den Betreiber in allen technischen Fragen auch weiterhin unterstützt. Ein weiterer wichtiger Erfolgsfaktor war, dass in der Zeit von Januar bis Oktober 2013 die Zusammenarbeit zwischen Projektbeteiligten und Stammhaus intensiviert wurde. In dieser Zeit wurden Problemstellungen im Projekt gezielt verfolgt und in einem Maßnahmenkatalog dokumentiert. Daraus resultierten detaillierte Vorgaben für die Konfiguration der ESXi-Server als Visualisierungsplattform und für die Vor-Ort-Begleitung der Erst-Installation aller Softwarekomponenten. In einem Workshop zu Simatic Batch wurden individuelle Fragen beantwortet, bisherige Erfahrungen bewertet und für weitere Optimierungen eine jährliche Wiederholung vereinbart.

Nicht zuletzt unterstützten on/off und Siemens auch bei der Risikominimierung im Zusammenhang mit der Übernahme neuer Funktionalitäten. So wollte der Betreiber beispielsweise noch vor der Inbetriebnahme auf die Version 8.1 von PCS 7 updaten, um selektiv einzelne CFC-Pläne laden zu können. Durch die detaillierte Update-Planung mit allen Beteiligten wurde dieses Ziel erreicht. 

Dr. Fridtjof Traulsen, heute Head of Corporate Division Development, betonte bei der Eröffnung: „Die Anforderungen der Behörden an die Entwicklungs- und Zulassungsprozesse von innovativen Arzneimitteln steigen stetig. Das neue Technikum sichert die Wirkstoffversorgung der präklinischen Entwicklungsstufen und der klinischen Studien in den kommenden Jahren.“ Und zusammenfassend betonte Professor Dr. Dr. Andreas Barner, damals Vorsitzender der Unternehmensleitung von Boehringer Ingelheim: „Das neue Technikum ist für Boehringer Ingelheim eine Investition in die Zukunft.“