Pictures of the Future    Frühjahr 2007

Gezielte Datensuche

Magenkrebs, lautet der Befund. Der Betroffene ist erschüttert. Muss nun ein Teil seines Magens entfernt werden? Doch der Mann hat Glück im Unglück. Sein Arzt ist sehr erfahren und hat die Erkrankung frühzeitig erkannt. Um seinem Patienten eine maßgeschneiderte Therapie anzubieten, durchsucht er fundierte Quellen im Internet und in der Fachliteratur. Weltweit gibt es viele molekularmedizinische Datenbanken, etwa die neuen Portale ArrayExpress oder PubMed. Allein das US-amerikanische National Center for Biotechnology Information stellt etwa 40 Datenbanken mit verschiedenen Such- und Servicefunktionen zur Verfügung. Bei dieser Datenflut ist es allerdings extrem schwierig, die für den jeweiligen Patienten passenden Ergebnisse zu finden.

Doch der Arzt soll künftig einen Gehilfen bekommen: ein Internet-basiertes Wissensportal namens GeneSim. Mit dem gesammelten Wissen über den Patienten, dessen Krankengeschichte, die Beschreibung des Tumors und den Ergebnissen aus Laboranalysen stürzt sich GeneSim in die medizinischen Internet-Datenbanken der Welt. Ein Mausklick genügt, und binnen kurzem präsentiert der Computer die Lösung: Bei dem krebskranken Mann ist ein verdächtiges Gen besonders aktiv: das Gen PSMD11. Es liefert die Information für einen Eiweißbaustein, der an der Entstehung von Magenkrebs beteiligt ist. Mehr noch: GeneSim verrät dem Arzt, dass es ein Medikament gibt, das den verdächtigen Eiweißbaustein blockiert und damit zum Absterben der Tumorzellen führt. Außerdem präsentiert das Programm einen Hinweis auf eine Fachpublikation, in der über eine erfolgreiche Therapie berichtet wird. Aus Millionen von Daten hat GeneSim die richtigen Informationen extrahiert.

Das System soll Medizinern künftig bei der Suche nach der richtigen Therapie helfen und Forschern die Entwicklung neuer Medikamente erleichtern. Zudem hat die Plattform Schnittstellen zu syngo – der Software von Siemens Medical Solutions zur Bedienung medizintechnischer Geräte wie Computer- oder Magnetresonanz-Tomographen über eine einheitliche Oberfläche (siehe Universalsprache für die Medizintechnik in Pictures of the Future, Herbst 2006) – sowie zum Krankenhaus-Bildarchivierungs-System.

Die Datenverknüpfung geschieht im zentralen GeneSim-Modul, der Knowledge Base. Diese Wissenszentrale ist quasi das Hirn, das Beziehungen zwischen den einzelnen Informationspools herstellt. GeneSim hat also mehrere Aufgaben: Wissen sammeln, mit Hilfe mathematischer Verfahren Beziehungen zwischen den Daten herstellen und herausfinden, welche Gene und Proteine direkt mit einer Krankheit in Verbindung stehen. Zu guter Letzt liefert die innovative Plattform aus dem Internet dann ein Extrakt des Wissens über die Krankheit.

Wie das geht, haben die CT-Entwickler um Martin Stetter und Dr. Mathäus Dejori am Beispiel Magenkrebs gezeigt. Sie sind dazu in die Rolle eines Forschers geschlüpft, der zunächst nichts von der Bedeutung des Gens PSMD11 weiß. Die GeneSim-Recherche beginnt mit einer vergleichenden Untersuchung von kranken und gesunden Probanden. Mit einer Analyse der Genexpression werden bei jedem der 30 Patienten mehr als 7 000 bestimmte Gene auf ihre Aktivität und damit auf die Synthese von Proteinen hin untersucht. Da bei kranken und gesunden Personen meist unterschiedliche Gene aktiv sind, überprüft GeneSim durch Vergleiche zwischen den Daten der Patienten, welche Gene sich am deutlichsten in ihrer Aktivität unterscheiden. Dazu nutzt das Programm statistische Tests und mathematische Modelle. "Diese suchen nach auffälligen Beziehungen zwischen einzelnen Genen, etwa ob bestimmte Gene stets gemeinsam besonders aktiv sind", sagt Stetter.

Klickt man anschließend auf den Bildschirm, erscheint ein Netzwerk, das die 100 auffälligsten Gene als mit Strichen verbundene Kugeln darstellt. Je größer ihre wahrscheinliche Bedeutung für die Krankheitsentstehung, desto größer die Kugel. Je wichtiger die Beziehung zwischen Genen, desto dicker der Strich. Dann wird es richtig spannend. Klickt man auf eines der Gene – etwa PSMD11 –, wird die Suchfunktion von GeneSim aktiv. Aus den Datenbanken der Welt trägt sie die wichtigsten Informationen zusammen. Das Programm ist selbstlernend und merkt sich, in welchen Datenbanken die relevanten Informationen zu finden sind. Wäre GeneSim nur eine Suchmaschine, würde es vermutlich Tausende von Treffern zum Stichwort "PSMD11" anzeigen. Doch die Informationen werden gewichtet. So vergleicht die Knowledge Base, welche Informationen oder Fachtexte am besten zu den eigenen Daten passen – dem Alter der Patienten, dem Krankheitsstadium oder anderen Aspekten. Auf dem Bildschirm erscheint schließlich ein kleines Textfenster mit den wichtigsten Informationen und den fünf bis zehn relevantesten Links zu Fachpublikationen.

Mathematik für Medikamente. GeneSim richtet sich nicht nur an Mediziner, sondern vor allem auch an Forscher, die neue Medikamente entwickeln oder Marker für die molekulare Bildgebung suchen. Denen kommt eine weitere Funktion zugute. Denn das Gen-Netzwerk auf dem Bildschirm lässt sich verändern. So kann man etwa die Aktivität von Genen durch einfachen Mausklick unterdrücken oder verstärken. Die mathematischen Modelle überprüfen dann erneut die Beziehungen im Geflecht und verändern automatisch die Aktivität der anderen dadurch beeinflussten Gene. Das Entscheidende: Auf dem Bildschirm wird zugleich dargestellt, ob sich die Krankheit dadurch verändert, ob sie sich verstärkt oder gar ganz verschwindet. GeneSim arbeitet hier als System zur Entscheidungshilfe: Es liefert entscheidende Hinweise, an welchen Stellen neue Medikamente angreifen sollten, um die Krankheit auszuschalten. Ähnliches gilt für Marker-Substanzen. Findet man das für eine Erkrankung relevante Gen oder Eiweiß, kann man Marker-Substanzen kreieren, die genau an dieses andocken und es so sichtbar machen. Diese GeneSim-Funktionalität bieten Stetter und seine Kollegen seit zwei Jahren unter dem Namen BioSim vor allem Pharmaunternehmen als Consulting-Dienstleistung an (Fahnder im Netz der Gene in Pictures of the Future, Frühjahr 2005). Auf diese Weise können die Hersteller die Zahl potenziell krankmachender Gene und möglicher Angriffspunkte für Medikamente und Marker deutlich einschränken.

Noch ist das komplette GeneSim-Paket nicht zu haben. Derzeit sind verschiedene Teile des Gesamtsystems bei Kooperationspartnern im Einsatz. So ist in Zusammenarbeit mit dem Center for Molecular Imaging Research (CMIR) am Massachusetts General Hospital in Boston auf Basis von GeneSim die Internet-Plattform "MIPortal" entstanden (MI steht für molecular imaging). Sie wird derzeit vor allem in der präklinischen Forschung, also der Forschung am Tiermodell, für das Daten-Management eingesetzt. Das MIPortal hat die Aufgabe, Daten aus Genexpressionsanalysen, verschiedenen Labortests oder bildgebenden Verfahren zu verwalten, nach Projekten zu ordnen und zu verknüpfen. Letztlich bearbeitet es Informationen aus insgesamt 15 unterschiedlichen Quellen im Institut. Dabei kommen schnell hunderte von Terabyte zusammen (1 TB entspricht 1000 GB). Am CMIR wird das MIPortal unter anderem für die Entwicklung neuer Marker für die molekulare Bildgebung genutzt (siehe auch Interview).

Angepasste Krebstherapie. Auch in der auf Strahlentherapie spezialisierten Maastro-Klinik in Maastricht, Niederlande, will man Tumoren künftig besser nachweisen können – vor allem, um die Bestrahlungsplanung zu optimieren. Hier verknüpft das MIPortal Bilder aus PET, CT oder MR mit den genetischen oder molekularen Analysen des Tumorgewebes. Von besonderem Interesse ist es zum Beispiel, mit Hilfe von Gentests hypoxische (sauerstoffarme) von nicht-hypoxischen Tumoren zu unterscheiden. Hypoxische Tumoren sind strahlenresistent und müssen intensiver behandelt werden. In den Labors der Klinik kommen schnell Tausende verschiedene Ergebnisse zusammen aus der präklinischen wie auch der klinischen Forschung. Mit dem MIPortal lassen sich alle Daten sinnvoll kombinieren und nach einzelnen Projekten zusammenfassen.

Krebs, neurodegenerative Erkrankungen wie Alzheimer und Herz-Kreislauf-Beschwerden sind derzeit die wichtigsten Kandidaten für GeneSim. Stetters größtes Ziel für die kommenden Jahre ist es, die Software zum Standardwerkzeug für die Therapieplanung und Entscheidungsunterstützung zu machen. Erste viel versprechende Schritte in diese Richtung hat Stetter mit GeneSim bereits unternommen.
                                                                                                                  Tim Schröder