Pictures of the Future    Frühjahr 2007

Krankheiten im Keim ersticken

Schwere Krankheiten kommen oft schleichend daher. Manchmal dauert es Jahre, bis erste Symptome sichtbar werden. Doch lange bevor Beschwerden auftreten, beginnt der Stoffwechsel zu entgleisen, hat der Körper die falschen Weichen gestellt. Seit einigen Jahren entwickeln daher Mediziner und Techniker gemeinsam Verfahren, um in die frühesten Stadien der Krankheiten zu schauen. Sie wollen Krebs entdecken, bevor sich Geschwüre und Metastasen entwickeln, oder gefährliche Ablagerungen in Adern aufspüren, ehe sie Herzkranzgefäße blockieren. Molekulare Medizin soll das möglich machen. Dazu zählen die In-vitro-Diagnostik, also die Analyse im Reagenzglas (siehe In-vitro-Diagnostik), die wissensbasierte Informationstechnologie (siehe Wissensbasierte IT) und vor allem die In-vivo-Diagnostik – der Blick von außen in den Körper. Wissenschaftler, Ärzte und Techniker arbeiten daran, die In-vivo-Diagnostik immer weiter zu verfeinern – inzwischen sogar bis auf die molekulare Ebene.

Zwei in einem. Eine bereits etablierte Methode der molekularen Bildgebung, englisch Molecular Imaging (MI), ist die Positronen-Emissions-Tomographie (PET). Hier spritzt man dem Patienten schwach radioaktive Marker – in der Regel den radioaktiv markierten Zucker FDG (2-deoxy-2[F-18]fluoro-D-glucose). Beim Zerfall entsteht Gammastrahlung. Der PET-Detektor nimmt diese auf und wandelt sie in einen schwachen Lichtblitz um. Seit Mitte der 1980er-Jahre nutzt man die PET vor allem in der Hirnforschung, um etwa den Zuckerstoffwechsel darzustellen. Da aktive Körperzellen besonders viel Zucker benötigen, reichert sich FDG vor allem in diesen Zellen an, die dadurch im PET-Gerät hell aufscheinen. Seit Mitte der 1990er-Jahre hat sich die PET auch in der Krebsforschung etabliert. Denn wachsende Krebsgeschwüre benötigen ebenfalls besonders viel Energie und damit Zucker. Dank FDG werden Tumoren und deren Metastasen sichtbar.

Doch PET allein reicht nicht aus, da der Tumor zwar mit Markern sichtbar wird, aber seine Position im Körper nicht exakt bestimmbar ist. Auch anatomische Informationen, die Lage der inneren Organe und die Körperumrisse fehlen in den PET-Bildern häufig. Deshalb entwickelte Siemens Medical Solutions (Med) Ende der 1990er-Jahre ein Kombigerät aus PET und Computertomograph (CT), den auf der RSNA 2000 vorgestellten biograph. PET und CT sind darin direkt miteinander gekoppelt und beobachten beide denselben Körperausschnitt (siehe Hybridgeräte in Pictures of the Future, Herbst 2005). So entsteht in einem Durchgang ein anatomisch hochaufgelöstes CT-Bild, in dem die Position des Tumors und sein Stoffwechsel (PET) exakt zu erkennen sind. Ein Chirurg kann damit etwa seine Operationen besser planen. "Inzwischen verkaufen wir fast ausschließlich PET-Geräte mit CT-Funktionalität", resümiert Dr. Hartwig Newiger, bei Med zuständig für die Zusammenarbeit bei molekularer Bildgebung und die Produktunterstützung in Europa.

Die Forscher wollen aber noch mehr. Die Apparate sollen noch schneller werden, und effizientere Algorithmen sollen die Kontrastauflösung und Detailerkennbarkeit verbessern. Derartige Rechenvorschriften sind wichtig, "weil aus physikalischen Gründen die technische Auflösung von Ganzkörper-PET-Systemen auf 2 bis 4 mm begrenzt ist", sagt Newiger. Diese Auflösung ist im Grunde jetzt schon erreicht. Im PET-Bild alleine erscheinen auch kleine Strukturen als größere Flecken, doch dank des CT-Bilds mit einer Auflösung bis 150 µm kann man die feinen Substrukturen und ihre Beziehung zum umgebenden Gewebe genau betrachten – eine wichtige Voraussetzung für chirurgische Eingriffe oder eine gezielte Bestrahlung.

Marker für Alzheimer. Außerdem möchten die Ärzte noch genauere Aussagen über bestimmte Stoffwechselvorgänge treffen, die sie mit FDG nicht erkennen können. Daher entwickelt Med in Kooperation mit angesehenen Forschungsinstituten neue Marker-Substanzen. Diese sollen auch sehr kleine Krankheitsherde oder einzelne Tumoren gezielt aufspüren und sichtbar machen – und außerdem die Art des Tumors definieren. Vor zwei Jahren hat Siemens mit dem US-Unternehmen CTI einen der weltweit wichtigsten Hersteller von PET-Geräten und PET-Marker-Substanzen übernommen. Mit vereinter Kraft wird jetzt die Entwicklung auf beiden Gebieten vorangebracht. Darüber hinaus kooperiert Siemens mit MI-Spezialisten wie Prof. Michael Phelps vom Department of Molecular and Medical Pharmacology an der University of California in Los Angeles oder Prof. Ralph Weissleder, Direktor des Zentrums für MI-Forschung am Massachusetts General Hospital in Boston (siehe Interview mit Prof. Weissleder). Im Dezember 2006 haben die Wissenschaftler um Phelps im angesehenen New England Journal of Medicine von einem zusammen mit Siemens entwickelten neuen Biomarker für den Nachweis von Alzheimer berichtet.

Siemens hält derzeit eine Exklusivlizenz an dem neuartigen Marker, der sehr spezifisch an Amyloid-Plaques im Gehirn bindet – spezielle Eiweiße, die dort abgelagert werden. Es zeigte sich, dass der Biomarker die geschädigten Bereiche im PET-Bild besonders deutlich darstellt (siehe Bild). Von Alzheimer Betroffene ließen sich damit klar von Patienten mit anderen Demenz-Typen und von gesunden Probanden unterscheiden. Künftig, so denken die Forscher, könnte mit diesem Marker Alzheimer einige Jahre vor Auftreten der ersten Symptome diagnostiziert werden.

Den Stoffwechsel verstehen. Ralph Weissleder kooperiert seit 2003 mit Siemens. Der Forscher arbeitet sowohl an der Entwicklung von Markern und vorklinischen Kontrastmitteln für Tierversuche als auch an der Integration verschiedener bildgebender Verfahren – unter anderem auch der Magnetresonanztomographie. Keine Frage, dass Weissleder die molekulare Bildgebung als eine der wichtigsten aktuellen medizintechnischen Entwicklungen betrachtet – für die Früherkennung ebenso wie für sichere Diagnosen. "Durch molekulare Bildgebung werden sich unnötige Behandlungen und chirurgische Eingriffe deutlich reduzieren lassen", sagt Weissleder. "Sollte aber ein Eingriff nötig sein, lassen sich mit MI während der Operation exakt die Grenzen des Tumors markieren". So kann das krankhafte Gewebe genau herausoperiert werden.

Ein weiterer Vorteil: Mit den Markern lässt sich auch der Verlauf einer Bestrahlung oder Chemotherapie überprüfen, da die durch die Therapie bedingten Veränderungen im Stoffwechsel schon zu einem sehr frühen Zeitpunkt nachweisbar sind – lange bevor Veränderungen der Gewebestruktur sichtbar werden. Im MI-Bild erkennt man, ob der Tumor tatsächlich schrumpft oder sein Stoffwechsel zum Erliegen kommt. Notfalls lässt sich die Therapie frühzeitig modifizieren oder optimieren. Derzeit baut Siemens in Los Angeles ein neues Forschungszentrum für molekulare Bildgebung auf, das im Sommer 2007 eröffnet wird.

Im Fokus steht auch dort die Entwicklung neuer Marker. Die Herausforderung besteht darin, zunächst die Stoffwechselvorgänge zu begreifen und Zielsubstanzen für neue Marker zu identifizieren. Diese werden dann mit Hilfe spezifischer chemischer Reaktionen (Click Chemistry) synthetisiert und mit dem radioaktiven Isotop markiert. Ein viel versprechender neuer Marker-Kandidat der Siemens-Forscher ist das 18F-Fluoro-L-Thymidin (FLT). Ein Marker, der bis in das Zellinnere vordringt und auf molekularer Ebene arbeitet. Das Molekül ist dem Thymidin nachempfunden, einem Baustein der Erbsubstanz DNS. Es reichert sich besonders dort an, wo DNS vermehrt produziert wird, in Bereichen intensiven Zellwachstums – im Tumor also. Mit FLT kann man Zellwachstum besser als mit FDG identifizieren und von Entzündungen abgrenzen.

Das für die Bilderzeugung nötige PET-Isotop Fluor-18 (¹⁸F) muss üblicherweise mit einem Teilchenbeschleuniger (Zyklotron) außerhalb der Klinik produziert werden. Voraussetzung für den PET-Einsatz wäre demnach, dass sich eine Zyklotron-Anlage in der Nähe der Klinik befindet, denn Fluor-18 hat eine Halbwertszeit von nur 110 Minuten. Das würde allerdings den flächendeckenden Einsatz der PET-Technologie stark beschränken.

Siemens hat deshalb im Lauf vieler Jahre das vor allem in den USA, Großbritannien und Südkorea etablierte Bestell- und Versorgungsnetz für PET-Isotope aufgebaut, das PETNET. Alternativ bietet Siemens seit geraumer Zeit selbst Zyklotrongeräte für den Laborbetrieb an – die Apparate der Produktfamilie Eclipse. Daran angeschlossen sind die Explora-Biomarker-Produktionsgeräte. Diese knüpfen das im Zyklotron erbrütete Isotop automatisch an die verschiedenen Trägersubstanzen an.

Auch bei einer anderen bildgebenden Methode, der Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT), kommen radioaktive Marker zum Einsatz. Der Vorteil besteht darin, dass für deren Herstellung kein Zyklotron nötig ist. Das bei der SPECT am häufigsten verwendete radioaktive Isotop Technetium-99m (^99mTc) lässt sich bereits in einem relativ kleinen "Generator" gewinnen.

Forschung am Tiermodell. Neue Marker und MI-Technologien gibt es freilich nicht ohne präklinische Forschung. Ein Schwerpunkt von Med ist deshalb auch die Entwicklung bildgebender Verfahren für Nager oder Primaten. Damit lässt sich der Verlauf einer Krankheit an einem Tier über eine längere Zeit verfolgen. Neue, noch spezifischere Markersubstanzen können so getestet werden, um sie dann am Menschen anzuwenden. Dank der bildgebenden Verfahren muss ein Tier nicht mehr getötet werden, um detaillierte Informationen über physiologische Prozesse im Innern zu gewinnen. Auch Langzeitstudien an einem Individuum sind nun möglich, mit deren Hilfe man die Wirkung von Medikamenten und den Therapieverlauf beobachten kann.

Könnte man vulnerable Plaques frühzeitig erkennen und diese von vergleichsweise harmlosen, stabilen Plaques unterscheiden, ließe sich ein Betroffener behandeln, bevor sich der Infarkt ereignet. Das neue Kontrastmittel soll das möglich machen. Angesichts solcher Perspektiven steht für Robert Krieg fest, dass der mMRI und allen anderen MI-Methoden die Zukunft gehört. Das Eisenoxid-Kontrastmittel zeigt, wie wichtig diese neuen Diagnosewerkzeuge für vorbeugende Untersuchungen und Eingriffe sein werden – und könnte den Beweis liefern, dass sich Krankheiten dank innovativer In-vivo-Diagnostik künftig tatsächlich bereits im Keim ersticken lassen.

Bislang bot Siemens jeweils separate Geräte für PET- und CT-Untersuchungen am Tier an – das "microPET" und das "microCAT". Seit einiger Zeit gibt es wie in der Humanmedizin auch eine fusionierte Version – das Inveon: Je nach Bedarf lassen sich PET und CT einfach koppeln und sogar zusätzlich durch ein SPECT ergänzen.

Dank dieser Flexibilität kann der Forscher für jede Untersuchung das jeweils beste bildgebende Verfahren wählen. Der Vorteil des PET: Mit dem von Med selbst entwickelten, sehr sensitiven PET-Detektor-Material LSO wird die schwache radioaktive Strahlung sehr effizient in sichtbares Licht umgesetzt. Dadurch kann die Wirkung von Substanzen im Tier sehr genau beobachtet werden.

Selbst die Interaktion von Immunzellen mit ihren Zielorganen wie Lymphknoten oder Thymus oder die Wirkungsweise von Rezeptoren im Gehirn des Tieres lässt sich "live" verfolgen. Das Inveon SPECT liefert eine noch bessere räumliche Auflösung, ist allerdings nicht so empfindlich. Dieser Nachteil wird teilweise dadurch aufgewogen, dass man bei SPECT-Untersuchungen von Zyklotronen unabhängig ist. Das CT wiederum liefert eine präzise anatomische Information – etwa für die Messung der Knochendichte bei Osteoporose-Untersuchungen. Je nach Art der Studie kann man während eines Experiments beliebige Kombinationen aus SPECT, CT und PET von einem Arbeitsplatz aus vornehmen. Es lassen sich sogar Scans mit allen drei Verfahren durchführen. Das macht die gleichzeitige Untersuchung vieler Parameter möglich.

Wirksame Medikamente finden. In-vivo-Diagnostik und Geräte wie Inveon eignen sich für ganz unterschiedliche Aspekte der präklinischen Forschung, "denn viele grundlegende biochemische Abläufe sind bei Mäusen und Menschen sehr ähnlich", sagt Dr. Antje Schulte, bei Med in Erlangen zuständig für die Produktunterstützung. Untersucht werden etwa Hirnstrukturen, in denen Alzheimer entsteht, Rezeptoren für Suchtstoffe oder die Wirkungsweise neuer Krebsmedikamente. "Wurden PET, SPECT und CT früher eher von Forschungseinrichtungen als Werkzeug für die Grundlagenforschung benutzt, so setzen inzwischen auch immer mehr Pharmaunternehmen die Geräte für die produktnahe Forschung ein", sagt Schulte. Die Firmen wollen wissen, ob sich eine Substanz als Medikament eignet oder besser schnell aussortiert werden sollte – je früher sich dies herausstellt, desto höher ist die Kostenersparnis.

Kombination aus MR und PET. Siemens kooperiert eng mit externen Experten, um die Geräte optimal auf die Anforderungen der Praktiker abzustimmen – so auch mit Dr. Bernd Pichler von der Universität Tübingen. An seiner Hochschule hat er das Europäische Trainings- und Referenzlabor für Siemens eingerichtet. Hier werden neue Anwender der Kleintierbildgebung geschult und neue Geräte auf ihre Praxistauglichkeit untersucht – microCAT, microPET oder das Inveon. Einer von Pichlers Schwerpunkten ist die molekulare Bildgebung. So untersucht er etwa Tumoren mit schlechter Sauerstoffversorgung, so genannte hypoxische Tumoren. "Derartige schlecht durchblutete Areale sind merkwürdigerweise besonders resistent gegen Bestrahlung und Chemotherapie", sagt Pichler. Das Ziel ist es, die hypoxischen Gebiete mit spezifischen Markern aufzuspüren, um sie besonders intensiv bekämpfen zu können und eine Therapie gezielter einzusetzen. Der Körper und das gesunde Gewebe würden somit geschont. Darüber hinaus entwickelt Siemens gemeinsam mit Pichler derzeit eine neuartige Kombination aus Magnetresonanz- und Positronen-Emissions-Tomographie (MR-PET) für die Kleintierbildgebung.

Auch für die Bildgebung am Menschen mit Hilfe von MR-PET ist die Universität Tübingen wissenschaftlicher Kooperationspartner von Siemens. Der besondere Vorteil der MR ist ihre Fähigkeit, vor allem weiches Gewebe kontrastreich wiederzugeben – und das ohne Strahlenbelastung für den Patienten. Spritzt man dem Patienten Kontrastmittel, sind die durchbluteten Gefäße deutlich zu sehen. Das erleichtert unter anderem die Suche nach hypoxischen Tumoren. Ein erster Prototyp eines MR-PET-Geräts soll bereits im Frühjahr 2007 in Tübingen getestet werden – ein Apparat zur Untersuchung des menschlichen Gehirns – der BrainPET.

Auch bei der molekularen Bildgebung ist die MR-Tomographie auf dem besten Weg. "Der Charme der MRT besteht darin, dass sich mit ihr Krankheitsmarker direkt nachweisen lassen", sagt Dr. Robert Krieg, Leiter molekulare MRI bei Med in Erlangen. Soll heißen: Spritzt man dem Patienten spezielle Kontrastmittel, so reichern sich diese in krankhaftem Gewebe an, und man erhält deutliche Signale im MR-Bild. Die neuen Kontrastmittel sind deutlich spezifischer als die bisher bei der MRT verwendeten: Mit ihnen wird es möglich, mit einem einzigen Bildgebungsverfahren die volle Information zu sammeln – über die Anatomie und zugleich die biologische Aktivität im Zielgewebe. Dieses Verfahren nennt sich mMRI – molecular Magnetic Resonance Imaging. Voraussetzung für einen Einsatz der mMRI ist die Entwicklung spezifischer mMRI-Marker. "Es wird sicher noch mindestens acht Jahre dauern, bis erste mMRI-Marker auf den Markt kommen", sagt Dr. Arne Hengerer, Projektleiter mMRI bei Med.

Markieren mit winzigen Eisenkugeln. Doch es gibt bereits heute viel versprechende Ansätze. So wird schon heute ein mMRI-Marker klinisch getestet – ein magnetisches Nanopartikel, das von Makrophagen verspeist wird. Dabei handelt es sich um Immunzellen, die sich vor allem in Lymphknoten tummeln. Sind die Knoten von Krebs befallen, sinkt die Zahl der Immunzellen. Mit dem Marker lässt sich daher die Metastasierung von bestimmten Tumoren nachweisen, eine wichtige Information für die Therapieplanung. In Kooperation mit Partnern wie der Charité, den Firmen Ferropharm, Schering und Mevis, der Universität Freiburg und dem Deutschen Krebsforschungszentrum in Heidelberg sowie mit Unterstützung durch das Bundesforschungsministerium entwickelt das von Hengerer geführte Konsortium "Nano AG" derzeit außerdem ein weiteres spezielles mMRI-Kontrastmittel. Es enthält Nano-Eisenoxidpartikel, die sich gezielt an entzündliche (vulnerable) Plaques in Blutgefäßen heften. Das sind instabile Ablagerungen in Adern, die leicht aufplatzen. Öffnen sie sich, wird eine so genannte Gerinnungskaskade ausgelöst. Ohne dass der Patient vorher Beschwerden hatte, können dann plötzlich Arterien und Venen verstopfen, Herzinfarkte oder Schlaganfälle ausgelöst werden.

Könnte man vulnerable Plaques frühzeitig erkennen und diese von vergleichsweise harmlosen, stabilen Plaques unterscheiden, ließe sich ein Betroffener behandeln, bevor sich der Infarkt ereignet. Das neue Kontrastmittel soll das möglich machen. Angesichts solcher Perspektiven steht für Robert Krieg fest, dass der mMRI und allen anderen MI-Methoden die Zukunft gehört. Das Eisenoxid-Kontrastmittel zeigt, wie wichtig diese neuen Diagnosewerkzeuge für vorbeugende Untersuchungen und Eingriffe sein werden – und könnte den Beweis liefern, dass sich Krankheiten dank innovativer In-vivo-Diagnostik künftig tatsächlich bereits im Keim ersticken lassen.
                                                                                                               Tim Schröder