Pictures of the Future      Frühjahr 2005

Fahnder im Netz der Gene

Menschliche Zellen sind extrem komplex: Ständig wird ein Teil der 20 000 bis 25 000 Gene an- oder abgeschaltet, und Erbinformation wird abgelesen. Boten­stoffe wandern zu Produktionsstätten, die die benötigte Sorte der etwa eine Million Eiweißstoffe des Menschen herstellen. Wenn entscheidende Rädchen in diesem Uhrwerk nicht funktionieren, arbeiten Organe falsch, und der Mensch kann tödlich erkranken. Kein Wunder, dass Biowissenschaftler enorme Anstrengungen unternehmen, um die molekularen Abläufe in der Zelle zu verstehen und Schlüsselgene zu finden, damit sie neue und bessere Medikamente entwickeln können.

"Wir stellen uns etwa die Frage, welche Gene in einer Brustkrebszelle aktiver als in gesunden Zellen sind", erklärt Dr. Martin Stetter von Siemens Corporate Technology in München. Die Medizintechnik-Sparte des Unternehmens setzt verstärkt auf Bioinformatik, eine Schlüsselkomponente künftiger Gesundheits­versorgung. Stetters Team hat ein Verfahren entwickelt, das sich als wertvolles Werkzeug für die Pharmaindustrie auf der Suche nach neuen Wirkstoffen erweisen könnte – BioSim. Es wird nun in Zusammenarbeit mit dem Bioinformatik-Unternehmen Biomax getestet. "Wir haben ein mathematisches Simulationsmodell erstellt, das anhand bekannter Daten Zusammenhänge zwischen Genen sichtbar macht und krankheitsrelevante Gene identifiziert", sagt Stetter. Dazu verwendet der gelernte Biophysiker Daten aus einer Genexpressionsanalyse, die die Aktivität von Genen in einer Zelle zu einem bestimmten Zeitpunkt abbildet.

Die moderne Genforschung ergab, dass Arzneien oft zu universell eingesetzt werden. Wegen genetischer Unterschiede haben etwa Blutdruck senkende Betablocker bei bis zu einem Drittel der Patienten keine Wirkung. Neben­wirkungen treten je nach genetischer Disposition unterschiedlich stark auf – oder gar nicht. Die finanziellen Risiken für die Hersteller sind enorm. Nach Ansicht von Experten wird die Pharmaindustrie künftig nicht mehr so stark auf so genannte Blockbuster, sondern vielmehr auf Medikamente für Patienten mit ähnlicher genetischer Ausprägung setzen. Und die US-Gesundheitsbehörde FDA erwägt, künftig Daten von genetischen Analysen bei der Zulassung von Medikamenten einzubeziehen.

Virtuelle Krebspatienten. Dass aus BioSim-Analysen wertvolle Informationen gewonnen werden können, hat Stetters Team bei einer speziellen Form der Leukämie nachgewiesen. Dazu verwendeten sie Daten des St. Jude Hospitals in Memphis im US-Staat Tennessee. Bei 327 Patienten mit akuter lympho­blastischer Leukämie (ALL) – eine Krankheit, die vor allem Kinder betrifft – untersuchten sie die Aktivität von etwa 270 relevanten Genen. Diese Expressions­muster, sozusagen Momentaufnahmen von Zellen, ergeben sich aus der Analyse der Botenstoffe in Blutzellen. Diese so genannten mRNS-Moleküle werden von Genen zu den Proteinfabriken geschickt. Ihr Vorhanden­sein und ihre Konzentration lassen Rückschlüsse auf die Aktivität der zuge­hörigen Gene zu. Die mit Fluoreszenzfarbstoffen markierten mRNS-Proben werden auf einen Biochip aufgetragen, wo sie an spezifische Fängermoleküle binden. Bei optischer Anregung senden sie Licht aus. Da die Fängerposition bekannt ist, zeigt das Lichtmuster die im Moment der Probennahme vor­handene Genaktivität.

Die Siemens-Experten erstellten aus den Daten im Computer ein "Bayesiani­sches Netz", aus dem direkt die Beziehungen zwischen den Genen ersichtlich sind. Wenn sich Gene gegenseitig beeinflussen (was sich aus dem zeitlichen Verlauf der Expressionsmuster ergibt), so ist dies durch eine Verbindungslinie dargestellt. Auch kompliziertere Beziehungen, etwa dass Gen A und Gen B zu­sammen ein drittes Gen C anschalten und damit aktivieren, können aus dem Netz abgeleitet werden. Dazu wertet Stetters Team Wahrscheinlichkeits­tabellen aus.

Bei der Simulation mit BioSim erhöhen oder verringern die Forscher die Aktivität einzelner Gene und beobachten die Auswirkungen. Wird ein Gen virtuell ausgeschaltet, verändern sich unter Umständen das gesamte Netz und damit die Aktivitäten vieler anderer Gene. Bei einem dieser virtuellen Experimente entdeckten die Forscher ein Schlüssel-Gen für den ALL-Subtyp E2A-PBX1 – ohne die biologischen Zusammenhänge zu kennen: Es fiel im Netz durch besonders viele Beziehungen auf, steuert also möglicherweise viele andere Gene. Die Wissenschaftler aktivierten dieses Gen permanent im Computerexperiment und studierten in ihrem Netz die Auswirkungen auf die Aktivitäten der anderen Gene. Das Ergebnis dieses virtuellen Experiments: Bei nahezu allen 327 Patienten ergab sich ein Expressionsmuster, das dem des ALL-Subtyps E2A-PBX1 frappierend ähnlich war. Das BioSim-Ergebnis deckte sich mit den realen Beobachtungen der Ärzte. Sie identifizierten mit molekular­biologischen Untersuchungen dasselbe Gen als potenziellen Krebsauslöser. Das Gen namens PBX1 ist in etwa einem Siebtel aller ALL-Fälle der ent­scheidende Faktor. Wird es durch eine Mutation an ein anderes Gen ange­heftet, dann ist es zu jeder Zeit aktiv und löst so unweigerlich die Leukämie aus.

Interesse bei Pharma-Firmen. Das Experiment überzeugte Dr. Klaus Heu­mann, den Vorstandsvorsitzenden von Biomax: "Für uns war das der Beweis, dass die Simulation genetischer Netze funktioniert. Danach brachten wir die Kooperation mit Siemens unter Dach und Fach." Die im "Biotech-Valley" Martins­ried bei München ansässige Firma veredelt die von Siemens erstellten Netze mit weiteren Informationen über biochemische Zusammenhänge. Durch die Verknüpfung mit einer riesigen Datenbank können künftige Anwender mit einem Mausklick auf ein bestimmtes Gen sofort abrufen, in welchen Organen es besonders aktiv ist, mit welchen Genen es verbunden ist oder welche Fachliteratur es dazu gibt. Biomax wurde 1997 gegründet und beschäftigt inzwischen etwa 100 Wissenschaftler und IT-Fachleute weltweit. Die Firma ist mit Risikokapital finanziert und strebt einen Jahresumsatz im zweistelligen Millionen-Euro-Bereich an – vor allem mit Bioinformatik-Lösungen für Gen- und Proteinanalytik.

Das Simulationswerkzeug BioSim hat Bio- max zahlreichen großen Pharma­unternehmen vorgestellt. Die Resonanz war durchweg positiv. Bevor die Firmen aber ihre vertraulichen Daten aus der Genforschung zur Verfügung stellen, wollen sie weitere Beweise. Ein erster Test soll noch in diesem Jahr mit Mäusen gemacht werden. Siemens und Biomax wollen dazu ein Modell erarbeiten, das die Genexpression der kleinen Nagetiere mit einer geneti­schen Disposition für einen bestimmten Tumor abbildet. Daraus ließen sich dann Experimente ableiten, die an echten Mäusen überprüft werden könnten – ein Vorgehen, das sich bei menschlichen Patienten verbietet, das aber den entscheidenden Beweis für die Stärke von BioSim liefern soll.

Die Anwendungen wären vielfältig. "Pharmaunternehmen könnten mit BioSim sofort Nebenwirkungen erkennen", sagt Siemens-Forscher Stetter. Dazu müssten Proben von Personen genommen werden, die an einer bestimmten Krankheit leiden. Mit der Simulation könnten dann gezielt Gene an- oder abgeschaltet werden, was einer virtuellen Medikation entspricht. Im Netz kann abgelesen werden, welche Gene beeinträchtigt werden und was die Aus­wirkungen auf echte Patienten wären. Ähnlich ließen sich neue Kandidaten für Medikamente finden, indem die Effekte eines Wirkstoffs im Gen-Netz ge­messen werden.

Künftig könnte mit BioSim auch die Wirkung von Arzneimitteln besser doku­men­tiert werden. "Heute hört ja die Forschung praktisch auf, nachdem ein Medikament auf dem Markt ist", sagt Biomax-Chef Heumann. Wenn diese Daten allgemein erfasst und ausgewertet würden, könnten die Medikamente weiter optimiert werden. "In diesen Informationen liegt sehr viel Wert, der heute nicht genutzt wird. Mit den Simulationen könnten wir hier sehr erfolgreich sein", meint Heumann.
                                                                                               Norbert Aschenbrenner