Pictures of the Future      Frühjahr 2005

Medikamente mit eingebauter Qualität

Höchste Reinheit wird von kaum einem Produkt so sehr verlangt wie von Arznei­mitteln, denn nur qualitativ hochwertige Medikamente sind entsprechend wirksam – und sicher für die Patienten. Und doch kommt es immer wieder vor, dass Arzneien wegen mangelnder Qualität zunächst nicht ausgeliefert werden können. So hatten Routinetests bei einem der weltweit führenden Produzenten von Grippe-Impfstoff im vergangenen Herbst ergeben, dass einige Chargen mit Bakterien verunreinigt waren. Die Folgen waren dramatisch: Dem US-Markt fehlte plötzlich fast die Hälfte des benötigten Impfstoffs. Da die Herstellung ein halbes Jahr dauert, war an raschen Ersatz nicht zu denken.

Die Homepage der US-Zulassungsbehörde FDA listet ständig mangelhafte Medikamente auf, die zu viel, zu wenig oder fehlerhafte Wirkstoffe enthalten oder verunreinigt sind. "Die Produktqualität schwankt in der Pharmaindustrie mehr als in anderen Branchen", urteilt Ingrid Maes vom Kompetenzzentrum Pharma beim Siemens-Bereich Automation and Drives in Antwerpen. Ein Ausschuss von 5 bis 10 % sei in der Pharmabranche nicht ungewöhnlich.

Außerordentliche Reinheit. "Die Produktionsprozesse sind oftmals nicht auf dem neuesten Stand", erklärt Maes’ Kollege, MarketingManager Hans Bijl. Arzneimittel werden seit jeher schrittweise produziert. Nach jedem Arbeitsgang werden – häufig von Hand – Stichproben genommen, diese werden im Labor getestet, die Ergebnisse dokumentiert und abgezeichnet. Dann erst kann die Produktion weitergehen. Die Qualität wird also nicht während des Prozesses überwacht und gesteuert. Die Herstellungsprozesse bleiben oft vom Zeitpunkt der Zulassung an unverändert – manchmal jahrzehntelang, weil die Zulassungs­behörden jede nachträgliche Änderung genehmigen müssen. Nun verspricht die FDA in ihrer neuen Richtlinie zur Process Analytic Technology (PAT), kontinuierliche Verbesserungen der Prozesse zuzulassen. Allerdings muss der Arzneimittelhersteller belegen können, dass er sein Verfahren versteht und weiß, welche Auswirkungen eine Veränderung auf das Produkt hat. Siemens hatte den Trend bereits im Vorfeld erkannt und ein PAT-Konzept für die Pharmaindustrie erarbeitet. Seit nun auch die FDA auf PAT setzt, läuft die weitere Entwicklung in enger Kooperation mit der amerikanischen Gesundheitsbehörde.

Mit Hilfe des PAT-Konzepts verbessert das Prozesswissen die Produktqualität. Es ermöglicht eine so genannte Inline-Qualitätsüberwachung und die automatische Steuerung des Prozesses. Weil aufwändige Labortests und lange Wartezeiten weitgehend wegfallen, wird viel Zeit gespart. Einen weiteren Vorteil nennt Lisbeth Thierry-Carstensen, die bei der dänischen Pharmafirma Lundbeck für Qualitätsoptimierung zuständig ist: "Der Qualitätsstandard unseres Produkts ist nach Ablauf der Patentzeit von der Konkurrenz nicht so leicht zu erreichen." Denn das gewonnene Prozess-Know-how, das zum Beispiel zu außerordentlicher Reinheit führt, ist einer Pille nicht zu entlocken – im Gegensatz zu ihren Inhaltsstoffen.

Produktfreigabe in Echtzeit. Eine PAT-Lösung für einen Produktionsprozess bedeutet mehr als ein paar Inline-Messungen. Es handelt sich um ein integriertes Konzept aus Risiko- und Datenanalyse, Prozessanalytik, Auto­matisierung, Datenverarbeitung, Dokumentation und Steuerung. Zunächst muss mit der Datenanalyse herausgefunden werden, welche Prozess­parameter die Qualität maßgeblich beeinflussen. Danach werden geeignete Inline-Analysegeräte ausgewählt. Mit ihrer Hilfe lässt sich ein Abbild des Prozessablaufs gewinnen. Nach einer Lernphase zeichnet sich ab, wie dieser "Fingerabdruck" bei optimaler Prozessführung aussieht und welche Schwankungs­breite akzeptabel ist. Zuletzt wird die Inline-Analytik mit einer intelligenten Prozess-Steuerung gekoppelt. Ihr steht das digital gespeicherte Wissen über verschiedene Abläufe als Entscheidungsgrundlage zur Verfügung. Sie greift automatisch ein, wenn der Prozess vom vorgegebenen Pfad abweicht.

Ziel der PAT-Technologie ist die Produktfreigabe in Echtzeit: Wenn das Herstellungsverfahren nachweislich zu jedem Zeitpunkt optimal war, kann das Medikament ohne aufwändige Endkontrolle verkauft werden. Die Qualität ist durch den Prozess automatisch in das Produkt eingebaut. Während einzelne Automatisierungslösungen bereits umgesetzt werden, sind umfassende PAT-Konzepte noch in der Entwicklung. "Siemens ist daran führend beteiligt", betont Bijl. So erarbeitet Siemens seit 2003 im Forschungsprojekt PaRel (für Parametric Release) zusammen mit dem niederländischen Impfstoffinstitut NVI und dem Fermenter-Hersteller Applikon die erste PAT-Lösung für biotechnologische Prozesse. Das NVI bringt seine Erfahrung mit Impfstoffen ein, Applikon seine Expertise über Bioreaktoren und Siemens das Fachwissen in Prozessanalytik und -automatisierung. In der Biotechnologie wird der Wirkstoff von lebenden Bakterien oder tierischen Zellen in einem Bioreaktor hergestellt. Während chemische Moleküle unter identischen Bedingungen stets das Gleiche tun, variieren lebende Zellen in ihrem Verhalten. Daher ist es wichtig, ständig über die Vorgänge im Fermenter Bescheid zu wissen. Bisher gelingt das nur indirekt über Messungen von Druck, Temperatur und Sauer­stoffsättigung. "Es ist, als ob man Luftfeuchte und Temperatur eines Raumes misst und daraus schließen will, ob sich die Menschen darin wohl fühlen", vergleicht Leo Hammendorp, Leiter für Vertrieb und Marketing des Pharma-Kompetenzzentrums.

Die PaRel-Truppe konzentriert sich zunächst auf die Herstellung eines Keuch­husten-Impfstoffes. Dabei werden Nah-Infrarot-(NIR) Spektrometer mittels faseroptischer Sensoren in die Fermenter integriert. Sie messen, wie sich Licht im nahen Infrarotspektrum verändert, wenn es durch eine Flüssigkeit hindurchgestrahlt wird. Durch das Licht werden die Moleküle in der Flüssigkeit zu Schwingungen angeregt. Eine bestimmte Molekül-Zusammensetzung hinterlässt im Absorptionsspektrum ein charakteristisches Muster, so dass die Stoffwechselvorgänge der Zellen live beobachtet werden können. Für Thijs Veerman, Generaldirektor des NVI, ist das Projekt einzigartig. "Das erste Mal arbeiten ein Endkunde, ein Apparatebauer und ein Automatisierungslieferant so eng zusammen." In naher Zukunft wird das NVI den Keuchhusten-Impfstoff in Echtzeit freigeben können.

"Schnellere und kostengünstigere Produktion bei besserer Qualität – viele Pharmafirmen setzen bereits für die nahe Zukunft auf PAT", sagt Ingrid Maes. Entscheidend wird vor allem die Flexibilität sein: Zukünftig werden Patienten maßgeschneiderte Medikamente verlangen. Dafür müssen auch Produktions­prozesse präzise variiert und exakt gesteuert werden können. Vorläufig wäre es schon ein Fortschritt, wenn mit PATs Hilfe Verunreinigungen früher bemerkt und Ersatzmengen zügiger produziert würden. Eine Verlosung von Grippe-Impfstoff, wie im Herbst 2004 in den USA geschehen, dürfte dann nicht mehr vorkommen.
                                                                                                                Carola Hanisch