Medizin Molekulare Diagnostik
Früher Fahndungserfolg dank molekularer Diagnostik
Je eher eine Krankheit erkannt wird, desto höher sind die Chancen für die Genesung. Siemens entwickelt bildgebende Verfahren und Biochips, die äußerst frühe Krankheitszeichen auf molekularer Ebene aufspüren.
Der Biograph von Siemens kombiniert zwei bildgebende Verfahren und macht krankheitsbedingte Stoffwechselveränderungen sichtbar. Dies erlaubt bessere Diagnosen
Den perfekt Gesunden gibt es schlichtweg nicht. Doch während es sich mit kleineren Wehwehchen gut leben lässt, tragen Menschen mit Erkrankungen wie Krebs oder nach erlittenem Schlaganfall eine schwere Last. Viele Krankheiten ließen sich jedoch rechtzeitig stoppen, heilen oder gar vermeiden, wenn sie nur früh genug erkannt würden. Schon heute leisten Bildgebungsverfahren (siehe Beitrag Flüge durch den Körper) und Labordiagnostik wertvolle Dienste bei der Früherkennung, allerdings erst dann, wenn der Patient bereits sichtbar erkrankt ist und Symptome wie verengte Arterien, abnorme Blutwerte oder Tumore zeigt. Die Diagnostik von morgen wird viel frühere Krankheitszeichen erkennen, nämlich molekulare Stoffwechselveränderungen. Künftig könnten Ärzte z.B. Krebs um Jahre früher diagnostizieren als mit heutigen Techniken.
Zur molekularen Diagnostik gehört zum einen die In-vitro-Diagnostik außerhalb des Körpers mit DNA- und Protein-Chips, zum anderen die In-vivo-Bildgebung. "Siemens ist auf beiden Gebieten aktiv", sagt Dr. Ralph Gareus, Projektmanager in der Abteilung New Business Development bei Siemens Medical Solutions in Erlangen. "Eine der vielversprechendsten Methoden der Zukunft ist für mich das Molecular Imaging, das konventionelle Bildgebung mit speziellen Kontrastmitteln kombiniert und krankheitsbedingte Stoffwechselveränderungen sichtbar macht", sagt der Biochemiker. "Damit können Diagnosen bereits gestellt werden, lange bevor der Mensch anatomische Veränderungen oder abnorme Blutwerte zeigt."
Schon heute können die Forscher und Entwickler von Siemens in der molekularen Bildgebung herausragende Erfolge vorweisen: z.B. das weltweit erste Verfahren, das Positronen-Emissions-Tomographie (PET) und Computertomographie in einem System dem Biographen vereint. Bei der Untersuchung wird dem Patienten eine Lösung aus radioaktiv markiertem Zucker gespritzt, der von den Zellen aufgenommen wird. Da Krebszellen wegen ihres unkontrollierten Wachstums ungleich mehr Nährstoffe verbrauchen als normales Gewebe, reichern sie bis zu zehnmal so viel markierten Zucker an, was dann auf den PET-Bildern zu sehen ist. Diese Informationen werden mit den anatomischen Daten aus der Computertomographie verknüpft und ergeben ein Gesamtbild, das die diagnostische Aussagekraft deutlich erhöht und eine bessere Therapie gestattet.
Das Minilabor der Zukunft
Diagnostik im Jahr 2005: In die Cartridge, eine kleine Karte von der Größe einer Scheckkarte, wird ein Tropfen Patientenblut eingebracht (rote Fläche) und in der ersten Kammer (1) in seine Bestandteile aufgetrennt. Das nachzuweisende Erbmaterial entweder die DNA etwaiger Erreger oder die des Patienten wird extrahiert, anschließend in die zweite Kammer (2) transportiert und dort vervielfältigt. Die dritte Kammer (3) enthält einen Biochip zum Nachweis der DNA-Stränge. Zur Auswertung wird die Cartridge in ein kleines Gerät von Siemens geschoben und dort vollautomatisch ausgelesen
Doch der Biograph ist nicht der einzige molekulare Bildgeber von Siemens. Derzeit arbeiten die Erlanger Forscher auch am so genannten fluoreszenz-optischen molekularen Bildgebungsverfahren, das auf Licht im nahen Infrarotbereich setzt. "Da es ohne Röntgenstrahlen auskommt und z.B. Krebszellen sehr selektiv und sensitiv sichtbar macht, ist es für die Humananwendung hoch attraktiv", sagt Gareus. Der Clou daran sind die neuartigen Kontrastmittel, die so genannten Smart Contrast Agents. Diese sind von Haus aus inaktiv und fluoreszieren unter Beleuchtung erst dann, wenn sie im Körper auf die Zielmoleküle treffen, etwa auf tumorspezifische Enzyme. Gegenwärtig werden die Smart Contrast Agents am Tiermodell erprobt (siehe Insert Krebs auf Zellebene erkennen und Pictures of the Future, Herbst 2001, Beitrag Operation: Transparenter Patient). Mit einer Zulassung für den Humanbereich ist nicht vor 2007 zu rechnen. "Wissenschaftler am Massachusetts General Hospital haben sie bereits erfolgreich an Mäusen getestet. Zur Bildgebung verwenden die Forscher ein von uns als Prototyp entwickeltes Gerät", sagt Gareus. Da aber das Infrarotlicht nur maximal 5 cm tief ins Gewebe eindringen kann, ließen sich in künftigen Anwendungen am Menschen lediglich oberflächliche Auffälligkeiten diagnostizieren, etwa Hautkrebs oder auch krankhaft veränderte Lymphknoten im Halsbereich. "Deshalb entwickeln wir eine fluoreszenz-optische Kamera für Anwendungen im Körperinneren, die der Chirurg bei Operationen nah genug an einen Tumor heranbringen und diesen damit begutachten könnte."
Gareus ist überzeugt: "Molecular Imaging wird sich in vier, fünf Jahren nicht nur in der Früherkennung von Krebs etablieren, sondern auch von Arthritis, neuronalen Erkrankungen wie Alzheimer und insbesondere bei Erkrankungen der Herzkranzgefäße." So sollen sich damit künftig kleinste entzündliche Plaques an der Arterienwand diagnostizieren lassen, die lange vor einer sichtbaren Gefäßverengung auftreten und zu einem Herzinfarkt führen können. Auch in der Therapieplanung und -kontrolle soll Molecular Imaging an Bedeutung gewinnen. In wenigen Jahren könnten Mediziner damit sofort erkennen, inwieweit ein Tumor auf das krebsabtötende Therapeutikum anspricht. In der Gen- und Stammzellentherapie könnte Molecular Imaging eine Alternative zur Biopsie und Histologie werden, da sich in vivo überprüfen ließe, ob in den Körper eingeschleuste Gene die gewünschten Proteine herstellen oder sich Stammzellen wie geplant ansiedeln.
Alles auf einer Karte. Auch für die In-vitro-Diagnostik kann Siemens pfiffige Innovationen vorweisen. In Kooperation mit der pes Diagnosesysteme GmbH z.B. hat Siemens einen Sensor mit integriertem Chip realisiert, der Proteine im Blut in wenigen Minuten mit der Genauigkeit von Großlabors, aber zudem weitaus schneller bestimmen kann (siehe Pictures of the Future, Frühjahr 2002, Beitrag Schlauer Blutsensor). Heutzutage werden DNA- und Protein-Tests vielerorts immer noch mühsam und mit hohen Kosten verbunden in Groß- und Forschungslabors durchgeführt. "Bislang verlangte die Komplexität der genetischen Informationen und deren Interpretation nach spezialisiertem Personal sowie teuren und empfindlichen Nachweisverfahren optischer Art", sagt Dr. Emil Wirsz, Direktor der Abteilung New Business Development bei Siemens Medical Solutions in Erlangen. "Neuentwicklungen in der Biotechnologie erlauben nun, das Labor soweit zu miniaturisieren, das es auf einem einzigen Chip untergebracht werden kann." Ein solches Lab-on-a-Chip steuert nicht nur die gesamten Laborprozesse, die chemischen Reaktionen und deren Nachweis, sondern enthält auch alle nötigen Substanzen und Reagenzien.
"Anfang 2005 werden wir einen Durchbruch in der Molekulardiagnostik erzielen", prophezeit Wirsz. "Denn dann soll eine von Siemens und der Firma november AG entwickelte Cartridge von der Größe einer Scheckkarte auf den Markt kommen, die universell einsetzbar sein wird angefangen bei der Erkennung von Infektions-, Tumor- und Erbkrankheiten über Tests zur Medikamentenverträglichkeit und -wirksamkeit oder den Nachweis genetischer Prädispositionen bis hin zum Therapie-Monitoring." Herzstück dieses Minilabors wird ein von november hergestellter Chip sein, der gleichzeitig bis zu zwölf verschiedene Erreger anhand ihrer DNA unterscheiden kann. Die Auswertung erfolgt vollautomatisch in einem von Siemens entwickelten Gerät.
"Erste Prototypen haben wir bereits erfolgreich getestet", sagt der promovierte Informatiker und Elektrotechniker Wirsz. Beim Blick in die Zukunft betont er, dass akute und lebensbedrohliche Infektionen sofort therapiert werden müssen. Die Cartridge sei dafür ideal: "Mit ihr lassen sich bakterielle oder virale Erreger schnell identifizieren und Medikamente gezielt auswählen." Revolutionär und bislang weltweit einmalig sei, dass die Cartridge drei Verfahren auf kleinstem Raum vereint (siehe Insert Minilabor): die Aufbereitung der Probe, die Vervielfältigung der Erreger-DNA dies ist notwendig, um ein ausreichend starkes, messbares Signal zu erhalten sowie die Identifikation der DNA. "Heutige Labordiagnostik ist verhältnismäßig teuer", sagt Wirsz und vergleicht: "Allein die Vervielfältigung der DNA mittels Polymerasekettenreaktion kostet derzeit mindestens 80 mehr als unser komplettes Minilabor."
Ulrike Zechbauer
Krebs auf Zellebene erkennen
Fluoreszenz-optisches Molecular Imaging setzt auf Licht im nahen Infrarot-Bereich. Die dabei verwendeten neuartigen Kontrastmittel, so genannte Smart Contrast Agents, werden gegenwärtig im Tierversuch erprobt. Sie sind zunächst inaktiv und fluoreszieren unter Beleuchtung erst dann, wenn sie in der Maus auf tumorspezifische Enzyme treffen. Mit einer Zulassung der Smart Contrast Agents für Menschen ist nicht vor 2007 zu rechnen.
Aufnahme: Prof. Ralph Weissleder, Massachusetts General Hospital, USA
Wie aggressiv sind Tumoren? Mit Molecular Imaging können Forscher herausfinden, wie invasiv also wie schnell und in welchem Ausmaß Krebszellen in das umgebende Gewebe hineinwachsen. Dazu wurden einer Maus zwei humane Brust-tumoren mit unterschiedlicher Gewebeinvasivität implantiert. Aktiviert wird das injizierte Fluoreszenz-Kontrastmittel durch ein tumorspezifisches Enzym, das gesundes Gewebe abbaut und dadurch Platz für den Tumor schafft. Es zeigt sich, dass der rechte Tumor im nahen Infrarotlicht deutlich stärker leuchtet, folglich schneller wächst als der linke.
Aufnahmen der Maus: Prof. Ralph Weissleder, Massachusetts General Hospital, USA
Ist das Krebsmedikament wirksam? Smart Contrast Agents dienen auch zur Therapiekontrolle: Die Abbildung der Maus links zeigt die Tumoraktivität vor der Behandlung mit einem Krebstherapeutikum, einem spezifischen Protease-Inhibitor, der den Tumor an der Ausbreitung hindert. Die Wirkung dieses spezifischen Inhibitors ist bereits nach zwei Tagen an der deutlich schwächeren Signalintensität erkennbar (Maus rechts).