SIEMENS

Wie Astronauten auf der Reise zu einem unerforschten Planeten haben sich Wissenschaftler großer Universitäten in den USA und Europa auf eine Mission begeben, um eine der komplexesten Regionen des Universums zu erforschen: die 100 Milliarden Neuronen und 150 Billionen Synapsen, die die Verknüpfungen im menschlichen Gehirn bilden. Finanziert wird das „Human Connectome Project“ (HCP) mit 40 Millionen US-Dollar der US National Institutes of Health. Ziel ist die Aufklärung der Beziehung zwischen Struktur und Funktion des Gehirns. „Wir wollen mit moderner Bildgebung so viel wie möglich herausfinden über die Vernetzung des Gehirns und wie dies unser Verhalten und die Verhaltensunterschiede zwischen Individuen beeinflusst“, sagt Dr. David van Essen, Edison-Professor und Leiter des Instituts für Anatomie und Neurobiologie am medizinischen Institut der Washington University in St. Louis.

„Die zugrundeliegende Hypothese besagt, dass wir auch Krankheiten wie Autismus besser verstehen und beispielsweise die Folgen von Schlaganfällen wirksamer behandeln könnten, wenn wir die Beziehung von Struktur und Funktion im Gehirn verstehen würden“, erklärt Dr. Bruce R. Rosen, Professor für Radiologie an der Harvard Medical School und Direktor des Athinoula A. Martinos-Zentrums für biomedizinische Bildgebung in Boston, Massachusetts. Wenn diese Vision Wirklichkeit wird, könnte das die Diagnose und Behandlung von psychischen und neurodegenerativen Erkrankungen sowie Hirnverletzungen revolutionieren. Dafür müssen zum einen Technologien entwickelt werden, die den dreidimensionalen Aufbau des Gehirns und seiner Funktionen fast bis auf den Mikrometer genau abbilden. Zum anderen muss genau definiert werden, was normal ist – keine leichte Aufgabe, wenn man bedenkt, wie enorm sich schon gesunde Gehirne voneinander unterscheiden können. „Dabei soll uns das HCP helfen“, erklärt Prof. Kamil Ugurbil, Direktor des Zentrums für Magnetresonanzforschung (CMRR) am medizinischen Institut der Universität von Minnesota. „Möglich wurde das Projekt durch die kontinuierliche Weiterentwicklung von Magnetresonanz (MR)-Methoden wie der funktionellen Gehirn-Scans (fMRT) und der Diffusionsbildgebung in den letzten 20 Jahren. Eine weitere Verbesserung der Geräte und der bildgebenden Verfahren ist jedoch nötig. Genau daran arbeiten wir.“

Dank der Entwicklung zweier experimenteller 3-Tesla-MRT-Scanner von Siemens konnten erste Teilziele erreicht werden. Einer von ihnen wurde für St. Louis in Zusammenarbeit mit dem CMRR entwickelt. Der verwendete Magnetfeldgradient ist dabei bis zu 2,5-mal stärker als bei klinischen MRT-Geräten. Der zweite Scanner wurde von Siemens auf Anregung des Martinos Center am Massachusetts General Hospital (MGH) – in Kooperation mit der Universität von Kalifornien (UCLA) – entwickelt. Hier ist der Magnetfeldgradient sogar bis zu 7,5-mal höher als bei den modernsten klinischen 3-Tesla-MRT-Scannern. Ziel bei diesem Scanner ist die Durchführung einer großen klinischen Studie an der Washington University zusammen mit dem CMRR.

Kooperation mit US-Spezialisten. Wissenschaftler bilden bereits seit Jahren die neuronalen Bahnen des menschlichen Gehirns ab. Schlüsseltechnologien sind hier die gerichtete – anisotrope – Diffusion von Wassermolekülen im Gehirn, die sich mit MRT abbilden lässt, und sogenannte „Resting State“-fMRT-Aufnahmen im geistigen Ruhezustand. Daraus lassen sich Rückschlüsse auf die Verbindungen und die Aktivität von Nervenbahnen schließen. Resting State und High Angular Resolution Diffusion Imaging (HARDI) – eine spezielle Diffusions-Bildgebungsmethode – sind Schwerpunkte des Teams der Washington University und der Universität von Minnesota. Das Team Harvard/UCLA konzentriert sich dagegen auf das Diffusions-Spektrum-Verfahren (DSI), mit dem Dr. Van J. Wedeen, Professor für Radiologie am Massachusetts General Hospital (MGH) und Direktor am Martinos-Zentrum, 2005 den Durchbruch schaffte. Dabei soll die faserartige Struktur der Nervenleitungsbahnen in jedem MRT-Voxel (einem 3D-Bildpunkt) erkennbar gemacht werden – auf diese Weise lassen sich insbesondere kreuzende Bahnen unterscheiden.

Die Diffusionsbildgebung nutzt die Tatsache, dass sich Wassermoleküle im Gewebe bewegen. Sie können detektiert werden, weil ihre Wasserstoffkerne, die Protonen, hochfrequente MR-Signale abgeben, wenn sie mit HF-Pulsen in Kombination mit schnell wechseln- den statischen und dynamischen Magnetfeldern angeregt werden. „Die Wassermoleküle tendieren dazu, sich entlang von Axonen – Fasern aus der weißen Hirnsubstanz, die die Gehirnzellen verbinden – zu bewegen. Damit lassen sich also die Bahnen der Axone abbilden“, erklärt Wedeen. „Wenn man tausende Voxel zusammenfügt, erhält man einen Faserstrang, eine Leitungsbahn der weißen Hirnsubstanz. Dort wo sich zwei Bahnen kreuzen, muss das System sie korrekt auseinander halten. Das ist das Wichtigste, und dank DSI lässt sich das auch erreichen. Dank dieser Technologie wissen wir, dass Axon-Netzwerke überall durch das Gehirn verlaufen.“

Den aktuellen Stand der Visualisierung zu erreichen, war jedoch nicht leicht. Die Empfindlichkeit der MRT-Geräte musste enorm gesteigert werden, ebenso die Verarbeitungsgeschwindigkeiten, um die Menge an Ortsinformationen der Wassermoleküle zu bewältigen. Kein kommerzieller Scanner konnte das auch nur ansatzweise leisten. Das Bostoner Team war bereits zu der Erkenntnis gelangt, dass der Schlüssel zu einer hochauflösenden Bildgebung neuronaler Bahnen nicht unbedingt alleine, wie früher angenommen, in einer noch höheren Feldstärke des Hauptmagneten liegt. Vielmehr ging es darum, die Magnetfeldstärke der Gradientenspulen, die das Feld des Hauptmagneten modulieren, zu steigern. „Die Gradientenspule ist der Teil des MRT-Geräts, der die Ortsinformationen der Wassermoleküle kodiert“, erklärt Rosen. Je stärker der Gradient, desto schärfer wird das Bild und desto höher ist die Winkelauflösung – diese ist der entscheidende Faktor für die Unterscheidung sich überlagernder Fasern. „Das ist wie beim Fotoapparat: Je kürzer die Belichtung, desto schärfer das Bild. Obwohl wir die Axone nicht direkt abbilden, können wir sie sehen, indem wir ihre Ausrichtung aus der Bewegung der Wasser-moleküle ableiten“, fügt Wedeen hinzu.

„Da Axone lange, dünne Schläuche sind, bewegen sich Wassermoleküle ganz natürlich eher in ihnen und an ihnen entlang, aber nicht senkrecht zu ihnen“, erläutert Dr. Lawrence L. Wald, Direktor des MR-Neuro-Forschungszentrums am Martinos-Zentrum. „Außerdem tun sie das im etwa gleichen Abstand wie dem zwischen den Axonen – das sind 10 bis 20 Mikrometer im Messzeitraum unserer MRT-Signale. Wenn wir also die Wassermoleküle genau verfolgen, können wir auf die Ausrichtung der Axone schließen.“ Die meisten kommerziellen 3-Tesla-MRT-Scanner für die klinische In-vivo-Bildgebung verfügen über eine Spitzenleistung des Gradienten von 40 bis 45 Millitesla pro Meter (mT/m). Wedeens Studien an Affen zeigten jedoch, dass ein höherer Gradient empfehlenswert ist, um scharfe Diffusionsbilder der Vernetzungen des Gehirns zu erhalten.

Beide Teams – MGH/UCLA und Minneapolis/St. Louis – baten daher die MR-Experten von Siemens unter der Leitung von Eva Eberlein um die Entwicklung von stärkeren Gradienten als derzeit verfügbar. „Siemens entwickelte daraufhin zwei Prototypen mit einer zwei- bis fast achtfach höheren Leistung – eine echte Tour de Force“, erinnert sich Wald. Mit einer skalierbaren Gradientenleistung von 80 mT/m bis zu 300 mT/m erhöht sich die Dichte der elektromagnetischen Energie um bis zu einem Faktor 56.

Die Schwierigkeit dabei: Aufgrund der höheren Auflösung der Bilder müssten auch mehr MR-Schnittbilder erzeugt werden, um dieselbe anatomische Region abzudecken. Eine Verdopplung der Auflösung würde die Scan-Zeiten mindestens vervierfachen. Deshalb musste die Kodierung beschleunigt und so wiederum die Scan-Dauer vekürzt werden. Die MGH-Wissenschaftler entwickelten dafür eine verfeinerte Variante der „Multiband Multislice“-Bildgebung des CMRR: „Simultaneous Multislice“ ermöglicht die gleichzeitige Kodierung mehrerer MR-Schnittbilder und ihre Unterscheidung bei einem minimalen Empfindlichkeitsverlust. Die Technologie, so Wald, „beschleunigt die Bildgebung um den Faktor drei, und wenn sie mit stärkeren Gradienten kombiniert wird, sogar um den Faktor vier. Insgesamt haben wir damit die durchschnittlichen Scan-Zeiten von rund einer Stunde auf 15 Minuten gesenkt.“

Eine Datenbank des Gehirns. Während dem Team MGH/UCLA im HCP die Aufgabe zukam, einen Scanner zu entwickeln, der die Grenzen des in der Diffusionsbildgebung Möglichen erweiterte, übernahm das Team WashU-Minn nicht nur die methodische Entwicklung einer besseren Datengewinnung, sondern suchte in einer groß angelegten Studie auch neue Erkenntnisse über die funktionellen Verbindungen im Gehirn. „Funktionelle Bildgebungsmethoden sind eine wichtige Ergänzung der Diffusionsbildgebung – besonders wenn die Resting-State-fMRT genutzt wird. Hierbei wird das gesamte Gehirn in einer Ruhephase abgebildet, in der der Proband keine spezielle Aufgabe ausführt. Die fMRT bietet Informationen zu den funktionellen Beziehungen, nicht nur zur physischen Vernetzung im Gehirn“, erklärt David van Essen von der Washington Univer-sity, der das Konsortium zusammen mit Prof. Kamil Ugurbil leitet.

Motiviert durch die Arbeit mit hochauflösenden Bildgebungsverfahren mit einem 7-Tesla-MR-System von Siemens forscht das CMRR-Team seit 2008 an der Beschleunigung der Scan-Zeiten. Im Rahmen des HCP übertrugen die Forscher ihr „Multiband Multislice“-Verfahren auf einen maßgeschneiderten 3-Tesla-Scanner und konnten so die Datengewinnung für die funktionellen Verbindungen – also fMRT-basiert – bis zu einem Faktor neun beschleunigen. Nun sollen 1.200 genetisch verwandte Probanden mit dem neuen Verfahren gescannt werden. „Ziel des Projekts ist es“, sagt Ugurbil, „Daten in bisher unerreichter Qualität zu gewinnen, um eine Datenbank mit Verbindungsmustern des Gehirns aufzubauen. Zudem wollen wir Werkzeuge entwickeln, um diese Datenbank besser auswerten zu können.“ Viele der Probanden werden vom Team von David van Essen und Ugurbil mit ultrastarken Magnetfeldern (7 Tesla) gescannt – ein Ansatz, den die Gruppe der Universität von Minnesota vorangetrieben hat. „Sieben Tesla sind bei fMRT im Ruhezustand und anatomischer Bildgebung niedrigeren Magnetfeldern weit überlegen. Sie sollten also auch bei der Diffusionsbildgebung gute Ergebnisse liefern“, meint Ugurbil.

Die Konzentration auf eng verwandte Probanden ebnet den Weg für den Aufbau und die Nutzung komplett neuer Datenbanken im aktuellen Forschungsgebiet „Imaging Genomics“. Mit der Erforschung möglicher Verbindungen zwischen Informationen aus bildgebenden Verfahren und der Genetik hoffen die Wissenschaftler, die Mechanismen hinter psychischen Krankheiten zu entdecken. „Dazu wurden bereits viele Studien veröffentlicht. Einige haben zum Beispiel belegt, dass die Schaltkreise im Gehirn bei Autismus anomal sind: Ihre funktionelle Verbindung ist geringer“, erklärt van Essen. „Aber wir wollen die Forschung hier auf eine ganz neue Ebene bringen. So wie das Genom-Projekt uns die Welt der Bioinformatik erschlossen hat, wollen wir die Welt der Neuroinformatik eröffnen. Damit könnten wir die riesige Informationsmenge nutzen, die von bildgebenden Verfahren erzeugt wird.“

Der erste Schritt ist bereits getan: In einem Projekt, das Datengewinnung und -analyse, Informatik und Visualisierung verbindet, haben van Essen und Ugurbil einen interaktiven Datensatz erstellt, der Aufnahmen der linken und rechten Hirnhälfte aus einer Pilotstudie mit gesunden Erwachsenen kombiniert. Die erzeugten Bilder basieren auf einer fMRT im Ruhezustand. Dabei zeigt sich, welche Gehirnregionen tatsächlich mit anderen Arealen kommunizieren, wenn ein bestimmtes Gebiet – dargestellt als schwarzer Punkt – untersucht wird. Alle roten und gelben Bereiche sind stark mit dem Untersuchungsgebiet verbunden. Wenn man auf einen Ort im Datensatz klickt, werden 30 Gigabyte an Informationen abgefragt. „Das ist das erste Werkzeug dieser Art“, freut sich van Essen. „Mit dem Anwachsen unserer Datenbank wird es extrem leistungsstark werden. Doch es ist erst Vorgeschmack dessen, was das Human Connectome Project alles an Informationen liefern wird.“